希氏束起搏和右心室起搏的长期有效性和安全性比较的荟萃分析

常青，鲁大胜，陈元元，单其俊

心脏起搏器目前被广泛应用于治疗缓慢型心律失常。传统的右心室起搏改变了生理的心脏激动顺序，先激动右心室，然后激动室间隔，最后激动左心室，这就导致了类似于左束支传导阻滞的心脏电激动不同步和机械运动不同步。研究表明，长期的右心室起搏可能会导致心衰和心房颤动的发生[1，2]。大型临床随机对照试验如DAVID（dual chamber and VVI implantable defibrillator）试验[3]和MOST（mode selection trial in sinus-node dysfunction）试验[4]也都证实，右心室起搏比例大于40%会显著增加心衰住院率。理论上说，将起搏电极放置在更靠近传导系统的位置有利于保护心脏功能。因此研究者开始探索右室流出道起搏和右室间隔部起搏，但这两种起搏方式与右心室起搏相比，孰优孰劣尚无定论[5]。希氏束起搏（HBP）保护了生理性的心脏电传导，从希氏束，再到左、右束支，这就保证了左右心室收缩的同步性。2000年，Deshmuch等[6]首先将希氏束起搏尝试应用于18例房颤合并扩张性心肌病的窄QRS的患者，其中12例为选择性希氏束起搏（SHBP），2例为非选择性希氏束起搏（NSHBP），成功率66.7%（14/18）。随访一年，希氏束起搏显著提高了患者的左室射血分数，减少了左室收缩末期内径、左室舒张末期内径和心胸比例。该研究证明了在人体应用希氏束起搏的可行性。此后，随着手术器械的不断改进，希氏束起搏的适应症被进一步探索，目前已应用于希蒲系统正常、房室传导阻滞[7，8]、束支传导阻滞[9，10]的患者。部分研究将希氏束起搏应用于有心脏再同步化治疗（CRT）指征的患者或CRT植入失败和CRT无反应的患者，亦可改善患者的心室同步性和血流动力学参数[11，12]。Zanon等[13]对希氏束起搏进行了荟萃分析，纳入了26项单臂或对照临床试验，研究了短期和长期的临床效果，证实希氏束起搏能增加患者的左室射血分数。由于各个试验异质性高，很多临床指标的分析受到限制。本研究通过严格的纳入和排除标准减少研究的异质性，比较希氏束起搏和右心室起搏的长期有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 文献的排除标准①重复发表的文献；②对同一组人群的多次报道；③会议文献、文摘；④不能获得全文。

1.1.2 文献的纳入标准①以人为研究对象的临床对照试验；②比较希氏束起搏和右心室起搏的长期影响；③随访时间大于3个月；④对于重复发表的文献，纳入其中一篇；对于同一组人群的多次报道，纳入随访时间最长的研究；⑤报道了长期随访的临床指标如心衰住院率、全因死亡率、起搏诱导性心肌病、电池更换、升级CRT、纽约心功能分级、左室射血分数、左室收缩末期内径、左室舒张末期内径、肺动脉压力、QRS宽度等，起搏参数如阈值、感知、阻抗、电极相关并发症等，手术指标如手术时间、透视时间等。

1.2 检索策略以“His bundle pacing”、“His pacing”、“hisian pacing”和“parahis pacing”关键词检索PubMed、Cochrane Library、Web of Science数据库中从2000年至2019年3月30日的文献，用NoteExpress（V3.2.0.7215）进行文献管理。希氏束起搏从2000年开始应用于人，故检索的时间起点设定为2000年。

1.3 文献筛选和资料提取由2名研究者独立筛选文献，并根据纳入排除标准选择文献，意见不一致时参考第3位研究者的意见。对选定的文献采用Cochrane风险偏倚评估工具评价随机对照实验的研究质量，采用纽NOS量表评价观察性研究的研究质量，排除低质量文献。Cochrane风险评估工具从“选择偏倚”、“实施偏倚”、“测量偏倚”、“随访偏倚”、“报告偏倚”、“其他偏倚”6个领域对评价文献的偏倚风险，评定为“低度偏倚”、“不清楚”、“高度偏倚”。NOS量表从“研究人群的选择”、“可比性”和“暴露”三大块评价观察性研究的偏倚风险。由1名研究者独立进行数据采集，另一名作者进行核查。

1.4 统计分析应用Stata 12.0软件进行数据分析，计算连续性变量的均数±标准差及95%可信区间（CI）、二分类变量的相对危险度（RR）及95%CI。I2＜50%且CochraneP值＞0.1提示研究之间为同质，采用固定效应模型进行分析。否则，I2＞50%或CochraneP值＜0.1为研究之间异质性高，对该指标进行敏感性分析，排除明显的临床异质性后采用随机效应模型。用Egger检验和漏斗图检测发表偏倚。

2 Meta分析结果

2.1 纳入研究的基本情况和质量评价在数据库中共检索到1536篇希氏束起搏相关的文献，通过查重和浏览摘要，最终纳入交叉试验3项[14-16]，观察性研究3项[17-19]，文献筛选流程见图1。研究中共纳入1173例患者，起搏器植入指征为房颤伴快心室率、房室传导阻滞、病态窦房结综合征等。患者平均年龄范围在67~75.7岁，男性占56.7%，随访时间为6~60个月。纳入研究的基本特征见表1，研究质量评价见表2~3。

2.2 比较HBP和RVP的长期起搏参数

图1 文献筛选流程图

2.2.1 长期随访心电图QRS特征提取6项研究终点时的心电图QRS数据，研究之间有显著异质性（I2=94.1%），无发表偏倚（Begg检验P=0.06，Egger检验P=0.146）。敏感性分析提示，逐一剔除每一个纳入的研究后，再行效应量合并，新的合并结果与总体结果无明显变化。HBP组平均QRS为124.52±24.90 ms，RVP组平均QRS为167.7±22.2 ms，对6项研究应用随机效应模型，提示HBP的起搏QRS比RVP显著减少（WMD=-49.13，95%CI：-59.70~-38.56，P＜0.01）。根据研究对象的类型，对这6个研究进一步行亚组分析，Pastore等、Kronborg等、Vijayaraman等和Abdelranhman等的研究对象为AVB的4项研究之间无显著异质性（I2＜0.1%）。分析这4项研究，HBP组比RVP组QRS平均降低39.80 ms，差异有统计学意义（图2A）。

2.2.2 长期随访起搏阈值特征4项研究[14，17-19]终点时HBP组平均阈值为1.34±0.90 V，脉宽0.78±0.30 ms，RVP组平均阈值为0.76±0.31 V，脉宽0.46±0.09 ms。HBP组起搏阈值比RVP显著升高（WMD=1.15，95%CI：1.02~1.28，P＜0.01，图2B）。根据研究类型行亚组分析，3项观察性研究之间异质性更低，3组的起搏阈值比RVP显著升高（WMD=1.17，95%CI：1.04~1.30，P＜0.01）。长期起搏阈值较术后即时起搏阈值相比，HBP组的变化和RVP组的变化没有统计学差异（WMD=0.065，95%CI：-0.038~0.168，P=0.50）。

2.2.3 长期随访R波感知特征3项观察性研究[17-19]终点时HBP组平均R波感知为5.14±3.83 mV，RVP组平均R波感知为11.9±5.75 mV。亚组分析显示，在针对AVB的研究[17，18]中，HBP组的R波感知比RVP组显著降低（WMD=-6.67，95%CI：-7.89~-5.45，P＜0.01，图2C），两组R波感知较术后即时R波感知变化没有统计学差异（WMD=0.31，95%CI：-0.33~0.96，P=0.34）。

2.2.4 长期随访电极阻抗特征3项观察性研究[17-19]提供了长期随访的电极阻抗数据，HBP组平均为417.18±102.68 Ω，RVP组平均为514.16±126.56 Ω，组间有显著异质性（I2=94.8%），应用随机效应模型统计，统计结果示HBP组的阻抗比RVP组显著降低（WMD=-85.08，95%CI：-165.60~-4.56，P=0.04）。其中，两项研究[17，18]亦报道了术后即时的电极阻抗数据，HBP组和RVP组的随访电极阻抗均下降，HBP下降更多，两组有显著性差异（WMD=111.69，95%CI：94.83~128.55，P＜0.01）。

2.3 比较HBP和RVP的长期心超参数

表1 纳入研究的基本特征

注：AVB：房室传导阻滞；SSS：病态窦房结综合征；HBP：希氏束起搏；RVP：右心室起搏

表2 交叉试验的Cochrane质量评价

表3 观察性研究的NOS量表

图2 起搏参数森林图

图3 心超参数的森林图

2.3.1 长期随访左室射血分数特征共有3项交叉试验和1项观察性研究[14-17]报道了随访3个月以上左室射血分数数值。HBP组比RVP组左室射血分数平均高4.06%，差异有统计学意义（95%CI：2.22~5.89%，P＜0.01，图3A）。

2.3.2 长期随访左室内径特征3项交叉试验[14-16]证实左室收缩末期内径和左室舒张末期内径均较前减少，HBP组的内径更小，但无统计学差异（左室收缩末期内径：WMD=-2.33，95%CI：-6.66~2.00，P=0.29；左室舒张末期内径：WMD=-1.54，95%CI：-8.15~5.08，P=0.65）。

2.3.3 长期随访肺动脉压力特征2项交叉试验[14，15]报道了肺动脉压力的数据，与RVP相比，HBP显著降低肺动脉压力（WMD=-4.17，95%CI：-7.27~-1.07，P＜0.01，图3B）。

2.4 比较HBP和RVP的长期临床指标

2.4.1 长期随访术后并发症5项随访时间超过6个月的研究[14，16-19]报道了术后并发症如心室电极导线移位（HBP组14例，RVP组4例）和微移位（HBP组1例）、传出阻滞或阈值升高（HBP组10例）、心室失夺获（HBP组3例）、导线断裂（RVP组1例）、心内膜炎（RVP组2例）、心房电极移位（RVP组2例），HBP组共计26例，RVP组共计9例。各研究之间无显著异质性，固定效应模型分析显示HBP组术后并发症的发生率显著高于RVP组，有统计学差异（RR=3.30，95%CI：1.63~-6.65，P＜0.01，图4A）。

2.4.2 长期随访术后心功能情况2项交叉试验[14，16]报道了患者长期随访的纽约心功能（NYHA）情况，Occhetta等[14]的研究对象为房颤伴快心室率的患者，Kronborg等[16]的研究对象为AVB的患者，研究之间的异质性大，两项研究均显示HBP组的NYHA分级优于RVP组，但两者差异无统计学意义（WMD=-0.45，95%CI：-1.01~0.11，P=0.12，I2=93.5%）。这2项研究[14，16]亦报道了长期随访的6分钟步行试验数据，HBP组的6分钟步行距离均比RVP组距离长，但两者差异无统计学意义（WMD=37.04，95%CI：-30.57~104.65，P=0.283，I2=71.2%）。

2.4.3 长期随访住院和手术情况2项随访时间超过2年的观察性研究[17，18]报道了长期心衰住院率、全因死亡率、起搏心肌病、起搏器更换和更换双心室起搏的情况。HBP组的心衰住院率为11.35%（43/379），RVP组为16.57%（88/531），两者差异无统计学意义（RR=0.50，95%CI：0.15~1.63，P=0.253，图4B）。HBP组的全因死亡率为20.05%（76/379），RVP组的全因死亡率为24.29%（129/531），两者差异无统计学意义（RR=0.82，95%CI：0.64～1.05，P=0.119，图4C）。HBP组起搏心肌病比例为1.06%（4/379），RVP组为6.97%（37/531），HBP组的起搏心肌病比例显著低于RVP组，两者差异有统计学意义（RR=0.15，95%CI：0.05~0.42，P＜0.001）。在长期随访过程中，HBP组共8例因电池耗竭行起搏器更换术，RVP组有1例，两组差异有统计学意义（RR=7.57，95%CI：1.35~42.60，P=0.022）。此外，由于左室射血分数下降，HBP组有2人更换为双心室起搏，RVP组有9例更换为双心室起搏，HBP组的更换比例低于RVP组，但两者差异无统计学意义（RR=0.31，95%CI：0.07~1.41，P=0.129）。

图4 临床指标的森林图

3 讨论

本研究第一次从起搏参数、心超参数和临床指标三个角度比较了希氏束起搏和右心室起搏在随访时间大于3个月时的有效性和安全性。在纳入的6项研究中，Vijayaraman等[17]和Abdelranhman等[18]的研究来自同一个中心，但是前者的手术时间为2011年1月至2011年10月，后者的手术时间为2013年10月至2016年12月，不存在患者重复的情况。研究显示，与RVP组相比，HBP组的起搏QRS显著更窄，HBP能明显改善左室射血分数，降低肺动脉压力，减少起搏心肌病的发生率；但HBP的起搏阈值更高，R波感知及阻抗低，术后并发症较RVP组显著增加，因电池提前耗竭而需要更换起搏器的比例增加。

右心室起搏，有电极易固定、起搏参数佳等优点，但这种起搏方式改变了心室的激动顺序，主要靠心肌之间直接传导，导致心室激动时间延长，心室各部分收缩不同步，左室射血功能下降，促进心脏重构[20]。理论上讲，希氏束起搏利用生理的希蒲系统迅速地将电激动传导至整个心室，优化心室各部分收缩的同步性，改善心脏射血功能，长期作用下能延缓心脏纤维化和心脏重构。HBP的起搏QRS更窄，显示其电激动同步性优于RVP。HBP的心室收缩同步性更佳，表现为HBP组左室射血分数更高。在报道了左室射血分数的4项研究中，Kronborg等[16]的研究随访时间为12个月，Vijayaraman等[17]的研究随访时间为60个月，Occhetta等[14]的研究随访时间为6个月，Pastore等[15]的研究随访时间为3个月。前两项研究与后两项研究相比，HBP组较RVP组的左室射血分数改善情况更明显。但比较长期随访的心衰住院率和全因死亡率，两组之间无统计学差异。因此我们需要更多的随访时间较长的、针对不同心功能级别分组的临床试验来评估希氏束起搏和右心室起搏对心功能的长期影响。

希氏束起自房室结前端，穿过右纤维三角，沿着室间隔膜部下缘走行，最终在室间隔肌部上缘分为左右束支。希氏束起搏位置的局限，加之希氏束结构存在变异，增加了其手术的难度。与心肌细胞相比，传导系统的夺获阈值更高。希氏束起搏部位的室间隔薄弱，易导致电极移位、阈值升高等并发症。随着对希氏束解剖的深化认识、手术器械的改良和手术技术的进步，手术的成功率、起搏阈值及其稳定性不断进步。Su等[21]在2012年8月至2013年5月用传统技术行希氏束起搏期间，手术成功率为77.3%，起搏阈值为1.30±0.7 V/0.5 ms；2013年6月至2014年10月，加用了“双导线法”技术，手术成功率为85.7%，起搏阈值为1.11±0.6V/0.5 ms；2014年11月至2016年10月，进一步加用了“稳定性评估”技术，手术成功率提高至89.6%，起搏阈值为0.85±0.51 V /0.5 ms。随访12个月，阈值升高的值从0.6 V±0.59 V/0.5 ms下降至0.33±0.39V/0.5 ms。该中心的经验证实，通过改进手术技术能提高希氏束起搏的成功率，降低起搏阈值至与右心室起搏相仿并适当控制阈值的升高。

本研究亦存在一定的局限性。第一，本研究纳入的临床试验有限，部分研究没有报道阈值、感知、阻抗、左室射血分数、心衰住院率、全因死亡率等重要指标。第二，部分临床试验的样本量不足，随访时间较短。第三，缺少针对希氏束起搏的大规模临床随机对照试验。

综上所述，与右心室起搏相比，希氏束起搏能缩短起搏QRS，改善左心室功能，减少起搏心肌病发生率；但希氏束起搏有起搏阈值高、R波感知低、电极阻抗低、术后并发症多等不足。希氏束起搏的长期有效性和安全性需要更多的大型随机对照试验来研究。