中西医治疗早发性卵巢功能不全研究进展

苏玲玲 邱 峰

早发性卵巢功能不全(Premature ovarian insufficiency，POI)具体表现为停经或月经稀发，伴有高促性腺激素和低雌激素的特征，间隔>4周连续2次FSH>25U/L[1]。随着近年来国家二胎政策的开放，对POI患者的治疗，提高其生育能力日趋重要。而生活环境的变化、工作及生活压力使POI的患病率呈上升趋势。导致POI的原因复杂，目前并无统一的较有效的恢复POI患者卵巢功能的治疗方法，现西医治疗多采取激素替代治疗(Hormone replacement therapy，HRT)，但其个体问题较为突出，停药后复发率较高，且针对有生育要求的患者其治疗方式太过局限，中医在治疗POI方面具有方式多样、疗效确切的优势[2]。故对POI目前的中西医研究及治疗进行如下综述。

1 中医学对POI的病因病机研究

中国古代医学无POI这一病名，现根据其临床症状，多将其归属于中医学中“不孕”“血枯”“月经后期”“闭经”“经水早断”“月经过少”范畴。《傅青主女科》谓之“经水本于肾”“经水出诸于肾”，肾是月经的产生和女性的生殖功能的关键,肾为后天之本，肾气的盛衰直接影响天癸的泌至与衰竭，可导致月经不调甚至不孕；肾精不足，天癸不至，冲任不盛，血海不足，胞宫失于濡养，导致经水过少等。故现大多数学者均认为肾虚为POI的主要病机[3]。又女子以肝为先天，为月经提供物质基础。随着现代女性社会地位及生活结构的改变，常引发相关的抑郁及焦虑情绪，忿怒伤肝，则肝郁气结，郁久化火，暗耗气血，气血不足，不能藏血以滋肾，则胞宫失养、血脉不畅，而导致天癸冲任功能失调，出现月经过少、闭经、不孕等。POI患者多病程日久，久病耗伤气血，气虚则血瘀，瘀则气血运行不畅，瘀滞即生。《诸病源候论》记载：“妇人月水不通者……血气不通故也”，认为瘀血闭阻可致经闭不行。而心肾能够发挥正常功能是血脉运行顺畅的主要基础，王小云教授[4]认为：“心气郁结，心火亢盛，肾水不升，故血脉瘀滞进而经水停闭，加重阴阳失衡状态”。另一方面，“肾-天癸-冲任-胞宫轴”的变化也会影响月经及女性生殖功能，此生殖轴对女性生长阶段的生理变化起到促进作用。肾气早亏，天癸竭，冲任二脉亏虚，血海失于满溢，则月经节律及生殖出现异常。

综上所述，中医认为POI的病因病机根之于肾，与五脏密不可分，以肾为主，并与肝、脾、心三脏关系密切且与女性的生活起居及情绪疏泄不畅有关，而气虚、气滞、血瘀也是本病的重要病因。

2 POI的现代医学病因研究

2.1 遗传因素有研究显示遗传性POI患者比例为13.15%，其中90%与X染色体异常相关[5]。而基因突变中，现研究发现与POI发病相关的单基因突变约40余个，其中较为明确的为FMR1基因前突变，该基因突变的发生与种族有关[6]。

2.2 免疫因素POI相关的自身免疫疾病包括Ⅰ型糖尿病、甲状旁腺功能亢进症、甲状腺功能减退症等，其产生的自身免疫性抗体均可能导致卵巢滤泡功能障碍及滤泡过早消耗[7]。相关患者的免疫细胞功能异常、过度的穿刺取卵或感染，均可导致抗卵巢抗体(Antiovarian antibody，AOAB)生产过多或是形成异常抗体，引起过度的抗原抗体反应，使卵巢损伤，从而导致卵巢功能不全[8, 9]。

2.3 医源因素医源性因素是导致POI的重要原因之一，主要包括手术、化疗、放疗等。其中卵巢相关手术可影响卵巢血供所导致POI。放疗对成熟卵泡影响较为严重，年轻患者较年长患者的卵巢组织更能耐受放疗损害。化疗药物中，脘化剂对卵巢影响最大，使用后约40%女性发展为POI[10]。

2.4 其他因素环境内分泌干扰物(Endocrine-disrupting chemicals,EDCs)通过与激素受体结合后可导致卵巢功能失调或直接损伤卵巢功能[11]。相关研究表明杀虫剂、长期接触烟草等对卵巢功能产生不良影响，可加速卵泡耗竭[12]。

综上，针对POI者，应早诊断早治疗，重视遗传学的检查，积极对原发病进行诊断及治疗，针对有生育要求的相关女性肿瘤患者，应选择合适的方案，尽可能保留其生育能力的同时得到最好的治疗，同时日常生活中加强良好生活方式的健康指导亦是必要。

3 中医治疗

3.1 中药内治法内治法主要包括中药汤剂、膏方、中成药。根据中医辨证论治针对患者不同的病机及相应的症状采用灵活的中药汤剂，为治疗POI患者的主要中医手段。韩延华等[13]以加味育阴汤治疗肾虚肝郁患者效果显著。滕秀香[14]临床常以补肾健脾法治疗脾肾阳虚型卵巢早衰患者，临床研究示可有效降低POI患者LH、FHS水平，提高E2水平。钟伟萍等[15]以补肾活血方治疗肾虚血瘀型POI患者的临床研究中示，中药对于改善患者临床症状的效果、调节激素水平及降低FSH方面优于西药组。张玉珍[16]以调整肾-天癸-冲任-胞宫轴为主，临床上多以自拟方“滋癸益经汤”调整生殖轴颇有成效。夏桂成教授[17]认为治心为治疗POI的重点，临床上多以滋阴清心补肾药物调整POI患者心-肾-子宫轴的阴阳平衡。金季玲[18]针对POI患者，临床上多以补肾为基础，根据女子月经周期的阴阳变化，在周期的不同时期采取不同治法以达到阴阳平调，恢复卵巢功能。膏方在治疗POI方面，有滋补之力强，方便携带的优点。徐碧红等[19]通过补肾调经膏方治疗肾虚型卵巢功能不全患者，结果示补肾调经膏方能够有效地缓解临床症状，并恢复正常月经和调节血清性激素水平。在中成药治疗方面，王小云教授等[20]以疏肝解郁胶囊治疗POI患者，结果示服药后患者的FSH、LH水平均明显降低，窦卵泡数目及卵巢血流情况较对照组明显改善。

3.2 中医外治法外治法包括针灸治疗、中药保留灌肠等，相关研究发现，针灸刺激可以调节卵巢局部环境，改善卵巢储备功能。赖新生[21]审证求因结合经络脏腑辨证，创立“通元针法”，取背部穴位通督调神，取五脏背俞穴调节脏器功能，腹部及任脉腧穴以引气归元改善生殖功能。中药保留灌肠方面，中药灌肠可使药物直接通过直肠吸收，而直肠与子宫相邻，通过灌肠可使药物弥漫于盆腔，最终起到改善卵巢功能的作用。王艳萍等[22]以二仙汤加减保留灌肠治疗POI，结果示中药保留灌肠降低FSH及提高血清E2优于以加减二仙汤中药口服汤剂组，说明二仙汤加减中药保留灌肠对于降低FSH、LH及提高雌激素水平有促进作用。

4 西医治疗

4.1 激素替代治疗(HRT)POI患者过早的持续较低雌激素作用下，患心血管疾病的风险较同龄人更高,并且会导致女性骨量的减少。故年轻的POI患者一般采用雌孕激素序贯治疗，ESHRE指南[1]推荐使用天然的雌激素及孕激素，以减少对心血管、乳腺及代谢方面的不利影响。对于青春期发病的POI患者(如Turner综合征)，关键在于诱导青春期的激素补充[23]。

4.2 免疫治疗对于自身免疫性疾病所致POI患者应积极针对原发病治疗，在自身免疫控制状态下可能出现卵巢功能自然恢复[24]。糖皮质激素对于POI患者有一定治疗作用，自身免疫性甲状腺炎且POI病程2年以内者，应用泼尼松龙2周，部分患者血清FSH水平可降低，E2水平提高。

4.3 辅助生殖治疗赠卵体外受精-胚胎移植(IVF-ET)仍是目前解决POI患者生育问题的主要手段。但由于目前国内对于赠卵的严格规定，使该治疗手段实施较为困难。目前有相关研究示卵泡体外激活(In-vitro activation，IVA)可能成为解决POI生育问题的新技术。该技术基于POI患者的原始卵泡数，故术前需评估POI患者可能的原始卵泡数量，但该技术缺乏有效的大样本临床研究[6]。

4.4 其他治疗相关研究显示间充质干细胞(Mesenchymal stem cells，MSCs)具有产生和表达生殖细胞标志物分化细胞的能力。而相应的动物实验证实，干细胞移植能够帮助卵巢功能及生殖功能的恢复，被认为是治疗POI的新选择[26]。 除此之外，生活环境的改善、情绪的良好调控、健康生活方式及良好的生活习惯，如戒烟戒酒、作息规律、健康饮食等亦是治疗关键。

5 结语

随着国家生育政策的开放，对POI患者的治疗日趋重要。产生POI的原因复杂，故目前并无统一的较有效的恢复POI患者卵巢功能的治疗方法。在西医治疗方面现目前多是采取HRT治疗，但其不良作用较为突出，赠卵虽是针对POI患者的有效助孕方式，但其涉及到伦理及相关法规限制，目前治疗范围较为局限。中医中药的治疗在针对改善POI患者的临床症状、性激素水平以及助孕治疗中有一定优势，目前临床缺乏大样本的随机对照研究。除此之外还应重视环境污染及生活方式的影响及调整，避免不必要的盆腔操作及意外妊娠，预防及积极治疗相应的代谢性疾病，同时在医疗操作中应采取必要的措施预防医源性因素。