肝硬化并发急性肾损伤的危险因素

蒋秋雁 韩焕钦 郑伟强

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是肝硬化常见的并发症，住院肝硬化患者AKI发生率可达20%～80%[1]，其严重影响肝硬化患者预后。根据2019年中国肝硬化诊治指南[1]的新定义，肝硬化AKI主要分为肾前性肾损伤、急性肾小管坏死、肝肾综合征-急性肾损伤(hepatorenal syndrome-acute kidney injury, HRS-AKI)[2]。

AKI是肝硬化住院患者死亡的有力预测因子，AKI的分期越高，病死率随之增高[3, 4]，肝硬化AKI患者30 d病死率比无AKI患者高10倍[5]。HRS-AKI是特殊类型的AKI，预后极为恶劣[1, 6]。因此，明确肝硬化AKI的危险因素，对预防AKI的发生，促进肝硬化患者长期生存有重大意义。

近年来，国内外学者对肝硬化AKI的危险因素展开了广泛研究。

一、肝硬化AKI的危险因素

(一)患者自身易感因素 国内研究数据显示，老年、男性在慢性肝病基础上更容易并发AKI[7]；不过，日本的研究发现女性肝硬化AKI患者病死率更高[4]。老年人的肾脏储备能力及应激力随着年龄增长而下降，且罹患慢性基础疾病机会增多，暴露于可能导致AKI的药物或诊治手段的机会也随之增多，加上老年人对药物的清除能力下降，老年人更易发生AKI。此外，Wong等[4]研究认为 SCr基线值较高的住院肝硬化患者在院内发生AKI的风险较高，且更有可能发生AKI进展并降低生存率。而且对于需要肝移植的肝硬化患者，即使是 SCr基线值处于正常水平，SCr的升高也与死亡风险显著相关，基线值每增加1 mg/dL，死亡的风险就增加62%[9]。因此，临床医生需要重视及密切监测该类患者的SCr并及时处理。

(二)疾病相关因素 1. 糖尿病 我国一项回顾性分析显示糖尿病是肝硬化患者发生AKI的独立危险因素[10]。主要原因可能是机体持续的高血糖状态可引起肾脏血流动力学改变，直接造成肾实质损伤，以及葡萄糖代谢异常，高血脂、游离脂肪酸水平的增加，胰岛素抵抗和脂肪细胞因子水平的改变等均可导致肾功能不全[11]。

2. 感染 Barreto等[12]一项前瞻性研究纳入了562例肝硬化合并肾功能损害的患者，发现约38%肾功能减退的患者与细菌感染相关，且患者一个月和三个月生存率分别仅为35%和21%。我国亦有研究表明，感染是肝硬化AKI发生的重要因素，并严重影响预后[10, 13]。肝硬化患者常合并肠道细菌移位和感染，尤其是自发性腹膜炎，其引起的全身炎症反应会产生多种炎症介质、免疫复合物等，进而加重肾灌注不足和肾实质损伤。Solé等[14]研究表明，与PRA和无AKI 的肝硬化患者相比，HRS患者全身炎症反应明显增加。

3. 腹水 一项纳入1 115例病情稳定的肝硬化患者的随机对照试验表明，腹水严重程度是AKI最有力的预测因子，腹水的严重程度与AKI的发生率呈正相关[15]。大量腹水可引起腹内压升高，直接压迫肾血管或肾实质可减少肾血流量，增加肾血管阻力，并使血液从肾皮质到髓质的重新分布，从而引起肾功能损害。腹腔内高压是HRS的独立危险因素[15]。当腹内压升高到一定程度时，心输出量降低、交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活以及炎性细胞因子的水平升高也可能会发挥作用，进一步加剧肾功能的恶化。

4. 低钠血症 国内外研究均显示低钠血症是失代偿期肝硬化AKI发生的危险因素[13, 17]。肝硬化伴腹水的患者因为长期限钠，或大量应用利尿剂、反复放腹水以及腹泻等原因可引起低钠血症。同时，低钠血症及水钠潴留也会加重腹水，甚至导致顽固性腹水，最终可能致使AKI的发生。而AKI反过来可引起低钠血症及顽固性腹水。三者相互影响，进一步减少肾脏血流，导致AKI的发生和进展。

5. 慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF) Huelin等[18]一项前瞻性研究表明，肝硬化伴有AKI的患者，ACLF的发生率明显高于无AKI的患者。同时，AKI 1B期是AKI进展和病死率升高的独立预测因子。在大多数情况下，AKI 1A期通常是与肝病不相关的单纯肾功能损害，多由肾前性因素引起，而AKI 1B期多发生于ACLF的背景下。肝衰竭的患者往往表现为更严重的高动力循环状态，引起交感神经兴奋，心脏收缩增加，心输出量增加，导致内脏血管充血，再加上内毒素作用，从而引起肾灌注不足。所以，在诊断和治疗AKI的同时，也需要加强对ACLF的评估和预防。

6. 其他 消化道出血、肝性脑病、腹泻、低蛋白血症等均为肝硬化AKI的危险因素；实际上，在肝硬化患者中，任何进一步损害内脏或影响全身血流动力学的事件都可能加剧肾血管收缩，并触发AKI[19]。

(三)治疗因素 1. 利尿剂 有研究显示，利尿剂的使用与HRS发生密切相关，尤其是强力利尿时更容易发生HRS[20]。腹水在肝硬化晚期中很常见，其常见的治疗手段包括使用大量利尿剂和大量放腹水，然而这些治疗未能有效防止腹水复发，还可能通过管球反馈、降低有效循环血容量等机制直接或间接引起肾血流灌注量明显减少和肾小球滤过率下降，从而导致肾前性氮质血症。另外，利尿剂引起的过敏性急性间质性肾炎、肾内外梗阻、肾小管上皮细胞直接毒性作用等也可引起肾功能减退。

2. 核苷(酸)类似物 核苷(酸)类似物是我国当前治疗慢性乙型肝炎的主要药物。阿德福韦与替诺福韦是目前报道较多可导致肾功能损害的核苷酸类似物，长期使用存在肾小管功能损害的风险，可通过累及近端小管来影响肾小球滤过率，从而引起肌酐升高，其安全性越来越受到重视[21]。

3. 非选择性β受体阻滞剂(Nonselective β Blockers，NSBBs) NSBBs能够收缩内脏血管，通过减少门静脉血流量来降低门静脉压力，临床上常用于预防食管胃底静脉曲张破裂出血。Mandorfer等[22]发现在合并自发性腹膜炎的肝硬化患者中，NSBBs使AKI发生的风险大大提高，延长了住院时间，并进一步降低了生存率。可能由于NSBBs通过阻断心脏上β1、β2受体，拮抗交感神经兴奋和儿茶酚胺作用，降低心脏的收缩力和收缩速度，使心输出量减少，同时抑制血管平滑肌收缩，进一步加重自发性腹膜炎患者的血流动力学损害，最终导致AKI的发生。

4. 非甾体类抗炎类药物(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs) Elia等[23]研究发现，接受NSAIDs治疗的肝硬化患者更容易出现严重的AKI，可能由于NSAIDs抑制前列腺素合成，引起肾脏血流动力学紊乱，导致AKI发生。停止使用NSAIDs可使部分患者肾功能恢复，而少部分患者肾功能损害的不可逆，可能与发生ATN有关。当合并使用利尿剂时，AKI的发生率更高[24]。临床医生要警惕肝硬化患者使用NSAIDs可能导致严重的不可逆性AKI的风险，尤其在使用利尿剂时应尽量避免使用NSAIDs。

5. 其他药物 肝硬化患者临床病情复杂，常常因治疗需要而暴露于多种肾毒性药物之下，有可能在改善症状的同时，导致AKI的发生，不利于预后。

二、小结

AKI是肝硬化患者临床常见的并发症，有效的预防措施能够减少AKI的发生和进展，尤其对于高危人群，高度重视和积极干预可以避免肾功能进一步损伤，减少AKI的发生率，并减少住院时间，从而减轻患者的医疗负担。目前肝硬化AKI预防和治疗依然是临床工作的一大难点，早期识别、早期诊断具有重要意义。进一步探索导致肝硬化患者AKI的危险因素，有助于及时的预防和治疗，从而改善患者的预后和转归。