终末期肝病合并细菌感染的临床管理

干沁怡 谢青

终末期肝病是指各种慢性肝脏损害所致的肝病晚期阶段，此时肝脏合成、解毒、排泄等生物转化功能发生严重障碍，导致肝脏功能不能满足人体的正常代谢需求。终末期肝病患者免疫功能受损，各种免疫细胞如中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞功能下降，细菌容易通过各种途径进入血液，导致患者发生细菌感染的风险增高[1-2]。

一、终末期肝病合并细菌感染

(一)终末期肝病合并细菌感染的流行病学 终末期肝病合并感染的类型包括腹腔感染、呼吸道感染、血流感染、泌尿道感染、胆道感染、胃肠道感染以及皮肤软组织感染等，并且都可从局部感染发展为血流感染。其中常见的病原体有大肠埃希菌、葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肠球菌、厌氧菌及念珠菌等。

肝硬化患者免疫功能低下，易发生细菌移位，发生感染时较易发生组织损伤和器官衰竭。肝硬化住院患者中大约有25%～35%发生细菌感染，是正常人群的4～5倍[3]。细菌感染可通过细菌及其代谢产物、炎症和血管扩张等机制，造成肝脏和肝外器官衰竭，导致多器官衰竭以及慢加急性肝衰竭(ACLF)，增加患者死亡风险[4]。肝硬化患者一旦出现失代偿，生存率会受到显著影响。代偿期肝硬化若出现临床显著门静脉高压则更容易发生各种失代偿事件，如食管胃底静脉曲张出血、腹水和肝性脑病。如果进一步失代偿，则可能发生复发性食管胃底静脉曲张出血或肝性脑病、顽固性腹水、低钠血症、肾衰竭和黄疸进行性上升等第二次失代偿事件，最终导致死亡。根据研究统计，肝硬化患者的感染类型中有大约33%的感染为自发性感染，如自发性腹膜炎、自发性菌血症、自发性脓胸等，约19%为泌尿道感染，肺炎和上呼吸道感染约占14%，蜂窝织炎约占14%，另12%为不明原因感染[5]。

(二)终末期肝病感染的特点及耐药菌感染 抗生素耐药是当今全球最大的公共卫生威胁之一，多种抗生素耐药呈现全球流行趋势。医疗中不必要或过度使用抗生素、抗生素剂量或疗程不足、畜牧以及水产养殖中过量使用抗生素等都会造成微生物耐药的产生。然而在过去30年间，抗生素新药研发并无重大突破，因此对耐药菌的监测和管理尤为重要。

肝硬化患者因各类并发症导致反复住院、各类感染发生风险增加，预防性、治疗性抗生素使用频繁是发生感染及细菌耐药的高危人群[3, 6]。肝硬化相关感染最主要为多耐药菌。既往研究报道，肝硬化感染总体的多耐药细菌流行率在8%～40%[7]。欧洲最新的多中心研究表明，从2011到2017至2018年间，对于住院的肝硬化失代偿患者，多耐药菌培养阳性的感染患病率从29%增加到了38%[8]。西班牙一项前瞻性研究对404例肝硬化感染患者进行分析，发现社区获得性感染、医疗相关感染和院内感染的患者比例分别为36%、34%和30%，应用传统的一线抗菌药物治疗后相应的缓解率分别为83%、73%和40%，院内感染缓解率明显降低[9]。肝硬化相关感染早期最常见的类型是由肠内定植的革兰阴性大肠杆菌移位引发的自发性感染，三代头孢和氟喹诺酮类药抗生素是主要治疗药物。然而，全球耐药菌感染流行现状数据表明，三代头孢和喹诺酮类的耐药率分别高达18～50%和19～60%[10]。随着90年代末，肝移植术的应用、ICU管理及侵袭性操作的增加，导致革兰阳性菌感染上升，肝硬化细菌感染谱逐步演变，但存在明显地区差异[7]。根据2019年的一项全球多中心研究，肝硬化人群的全球多耐药菌和细菌感染发生率为34%，而多耐药菌在亚洲地区最为流行[11]。

二、终末期肝病合并细菌感染的抗感染治疗

(一)抗感染治疗策略 早期诊断和快速启用适当的抗菌药物进行经验性治疗至关重要。研究显示细菌感染比其他因素诱发的慢加急性肝衰竭死亡率更高[12]，在肝硬化和感染性休克患者中，不恰当或延迟经验性抗生素可造成死亡率上升[13]。

对于全身性炎症反应、快速发展的肾损伤、黄疸急剧上升、肝性脑病的患者，经血、尿培养，胸片或诊断性腹腔穿刺以及二代测序等新技术确诊为感染者，或腹水中性粒细胞(PMN)计数>250/mm3的患者，应及时启动经验性抗菌药物治疗。经验性用药需要结合患者的病情、感染部位、病原体来源、既往抗菌药物使用以及当地细菌耐药情况进行综合考虑来选择抗菌药物，并在治疗过程中复查生化、炎症因子、腹水等指标，观察治疗反应，进行疗效评估，及时调整治疗方案及诊断。对于社区获得性感染，可选用一线推荐抗生素，对于医院获得性或过去90 d内用过或曾经感染耐药微生物的患者，则选择应用覆盖范围更广的抗生素。获得病原学结果后，应立即选择目标性抗菌药物，以缩小抗菌谱。

(二)抗菌药物的选择 对于自发性腹膜炎，应在积极消除腹水的同时开始经验性抗菌治疗，并覆盖常见自发性腹膜炎相关病原体如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、屎肠球菌和粪肠球菌等。所选抗菌药物的药代动力学特点应优先满足腹腔感染的治疗要求，即腹水抗菌药物浓度>致病微生物的MIC90。如果为社区获得性感染，可应用三代头孢或哌拉西林/他唑巴坦；如果为医院获得性，则革兰阳性菌如肠球菌、葡萄球菌比例增高，可使用哌拉西林/他唑巴坦、单独碳青霉烯+糖肽类、利奈唑胺、达托霉素(有脓毒症或革兰阳性多重耐药菌的感染率较高时)，或联合万古霉素。对于难治性腹膜炎，可联合使用替加环素。

肺部感染是终末期肝病患者最常见的呼吸道感染，需考虑患者的临床特点、年龄、基础疾病、既往用药、实验室和影像学检查以及药敏等选择治疗方案。如为社区获得性肺炎，可用头孢曲松+大环内酯类、莫西沙星/左氧氟沙星或哌拉西林/他唑巴坦；如为医院获得性肺炎，轻中症者常见病原体为肠杆菌科细菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌等，可用头孢他啶或哌拉西林/他唑巴坦，重症患者常见病原体为铜绿假单胞菌、不动杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、厌氧菌等，可单独用碳青霉烯类，或联用万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺，或联用替加环素。

尿路感染的主要致病菌为大肠埃希菌，如为社区获得性，可应用环丙沙星、呋喃妥因或磺胺甲恶唑(SMZ)/甲氧苄啶(TMP)、三代头孢或哌拉西林/他唑巴坦；如为医院获得性，则可用阿莫西林、三代头孢、哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南±糖肽类或万古霉素。

合并胆道感染时，应尽早进行胆汁培养及药敏试验，并根据感染的严重程度选用抗菌药物，选取的药物要在胆汁内有足够的浓度，同时避免对肝肾功能造成较大损害。经验性抗感染治疗应以革兰阴性菌为主，兼顾革兰阳性球菌和厌氧菌。如为社区获得性，可选用哌拉西林/他唑巴坦、头孢曲松或左氧氟沙星；如为医院获得性，则可用头孢他啶或美罗培南+左氧氟沙星、替考拉宁、利奈唑胺或万古霉素。

对于蜂窝织炎，如果为社区获得性，可以应用三代头孢+苯唑西林或哌拉西林/他唑巴坦，如果为医院获得性，则应用头孢他啶或美罗培南+苯唑西林或糖肽类或达托霉素或利奈唑胺。

三、终末期肝病合并细菌感染的其他治疗

(一)对症支持治疗 营养支持治疗和抗炎保肝治疗可降低终末期肝病患者发生感染的风险，有利于感染的消除。根据营养风险筛查和营养评定，对不能主动进食的患者在入院后24～48 h开始肠内营养，对于经口摄入不能达到目标能量者应口服营养补充剂或管饲肠内营养[14]。若肠内营养无法接受或达不到目标量60%，应给予补充性肠外营养。

抗炎保肝药物的应用可保护肝脏细胞，促进肝脏功能恢复。抗炎保肝药物有多种类别，如甘草酸类制剂可以调节机体免疫、减轻炎症反应，多烯磷脂酰胆碱可以修复肝细胞膜，水飞蓟素可抗氧化，熊去氧胆酸能护肝利胆，谷胱甘肽和N-乙酰半胱氨酸可帮助清除有毒代谢产物等，原则上一般选用1～2种机制不同药物联用，过多使用抗炎保肝药物反而会增加肝脏负担[15-16]。

(二)病因治疗 对于乙型肝炎相关的终末期肝病患者，应尽早行抗病毒治疗降低HBV DNA载量，减轻肝脏炎症反应，减少肝硬化相关并发症的发生，降低死亡率[17]。研究表明，有细菌感染的肝硬化失代偿患者加上HBV活动更易导致器官衰竭和增加死亡[18]。可选用强效、低耐药且耐受性良好的核苷及核苷酸类药物，如恩替卡韦、替诺福韦或富马酸丙酚替诺福韦。由于终末期肝病患者常伴随肾功能损害，在选择口服抗病毒药物时仍需兼顾对肾脏的安全性。丙型肝炎相关的终末期肝病患者，应权衡肝肾功能状况和药物之间相互作用，选择合适的直接抗病毒药物治疗方案[19]。酒精性肝病相关的终末期肝病，可给予美他多辛治疗，并严格戒酒[20]。

(三)白蛋白及免疫调节等治疗 提高患者的宿主免疫功能，抵御各种病原微生物感染也成为终末期肝病患者感染临床管理的重要策略。多项研究表明，白蛋白能有效提高肝硬化合并自发性腹膜炎患者生存率。自发性腹膜炎是急性肾损害(AKI)最常见的诱因，由于全身炎症反应，加重内脏/系统血管扩张，使得有效动脉血容量减少，激活神经内分泌系统，导致肾脏血管收缩，肾血流量减少，最终发生AKI。白蛋白可以预防AKI的发生和加重，及时合理的抗生素联合白蛋白治疗，能够减少自发性腹膜炎患者肾功能不全的发生率和短期死亡率。一项研究发现对于肝硬化合并自发性腹膜炎的患者，抗生素联合白蛋白治疗和单独使用抗生素相比，自发性腹膜炎缓解率无显著差异，而肾功能不全发生率、住院期间死亡率和3个月内死亡率均显著降低。肌酐>1.0 mg/dL、尿素氮>30 mg/dL的患者从白蛋白治疗中获益最多。另外也有研究表明，对于除了自发性腹膜炎以外的感染的肝硬化患者中，白蛋白联合抗生素治疗可以延缓肾脏衰竭的发生，但是对于治疗3个月时的肾功能以及生存率没有显著提高。

胸腺肽α1用于ACLF、慢性肝衰竭、肝硬化合并自发性腹膜炎患者，有助于降低病死率，降低继发感染发生率。胸腺肽α1作用于前体细胞和树突状细胞(DCs)上的TLR9和TLR2，刺激细胞内信号传导通路，并导致自然杀伤细胞活性增加，巨噬细胞活性增强，促进DCs的活化，调节辅助T细胞各亚群的平衡，增加细胞毒性T细胞水平。此外，丙种球蛋白能够诱导抗炎介质的生成，中和细菌内毒素、外毒素，调节抗体的产生，增强机体抗感染能力[21]。粒细胞巨噬细胞集落刺激因子可以促进粒细胞和单核细胞的增殖和分化，并且可模拟在LPS刺激下激活TLR4，降低革兰阴性菌的感染率。粒细胞集落刺激因子可降低感染性休克的发生率，提高肝衰竭患者的短期生存率[22]。

(四)肠道微生态治疗 终末期肝病患者肠道益生菌数量减少，不能很好地分解肠道有害物质，使得氨类、酚类、内毒素等大量产生和吸收，从而加重肝脏解毒负荷，促进肝衰竭的发展。乳酸杆菌可以降低肠道pH值，调节肠道免疫，改善肠道功能，保护肠道黏膜。益生元、乳酸杆菌活菌制剂可显著降低肝硬化自发性腹膜炎发生率。粪便细菌移植可降低腹腔感染的发生率，显著改善肝衰竭患者生存率[23]。研究表明，利福昔明可减少小肠细菌量及细菌移位，降低肝硬化感染发生率，特别是自发性腹膜炎风险率[24]。

(五)血液净化治疗 血液净化如胆红素吸附、血浆置换等能够有效清除体内的炎症介质和毒素，稳定内环境，促进免疫功能重建。对于终末期肝病合并感染的患者，可酌情选择人工肝等血液净化治疗，能够改善肝功能，协同抗感染治疗[25]，为肝细胞再生创造条件，或等待机会进行肝移植。

(六)肝移植 肝移植是治疗中晚期肝病最有效的方法之一，能显著改善患者的生存结局。合并细菌感染对肝移植带来极大挑战，移植前感染制约了肝移植，如果感染不控制，对后续移植后免疫抑制剂使用导致了更高的感染风险，因此应充分评估肝移植对这类人群的风险和获益。MELD 评分是评估急性/亚急性肝衰竭以及慢性肝功能衰竭患者肝移植的主要参考指标，MELD 评分在15～40 分为肝移植的最佳适应征。对于出现严重并发症如肝肾综合征-急性肾损伤的患者，应首先考虑肝移植治疗。肝肺综合征目前缺乏有效的药物治疗，肝移植是改善疾病结局的首选治疗方法[26]。

终末期肝病患者机体免疫功能下降，易发生细菌感染，导致进一步失代偿事件及ACLF的发生。多重耐药微生物的感染率日益升高，而抗生素的选择十分有限。终末期肝病合并感染应力争做到早诊断、早治疗。抗感染治疗应严格把控药物使用和停药的指征、剂量及疗程，并根据药敏结果以及医院感染监控情况选用抗菌药物。除了合理应用抗生素外，仍应注重宿主免疫功能的调控，维护肠道正常菌群，积极治疗原发病，加强支持治疗，肝移植是改善终末期肝病结局的首选治疗，一旦出现感染应充分评估肝移植的获益和风险。此外，预防严重并发症如AKI的发生并及时采取干预措施也非常重要。