非酒精性脂肪性肝病肝纤维化无创评分模型日趋成熟

杨莉玲 施漪雯 尤红

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球最常见的慢性肝病，成人发病率约25%，在2型糖尿病患者的发病率超过55%。随着肥胖的全球范围流行、2型糖尿病患病率增加，NAFLD的流行及其进展期肝病的患病率进一步扩大，这将给公共卫生及经济带来重大负担。多项研究表明，进展期肝纤维化是NAFLD相关死亡率最重要的预测因子，所以早期识别进展期肝纤维化尤其重要。肝穿刺活检是肝纤维化分期的“金标准”，但由于其有创性、价格昂贵、难以重复反映纤维化动态过程等因素限制，因此亟需可替代的便捷非侵入性方法。基于NASH形成的复杂病因及肝纤维化形成的多因素参与，单一的血清学标志物并不能完全反映肝纤维化状态，临床多采用结合多项指标的诊断或预测模型。目前在临床上广泛使用的评分系统有NAFLD纤维化评分(NFS)、基于4个因子的纤维化指数(FIB-4)、APRI评分(AST升高倍数/血小板比值)、BARD评分(BMI，AST/ALT，Diabete)、Forns指数、AST/ALT等。

Hagström等[1-2]从瑞典载脂蛋白死亡率风险(AMORIS)队列中收集了35～79岁812 073份样本信息，比较了NFS、FIB-4、APRI、BARD、Forns五种无创评分模型对严重肝脏疾病(SLD)的预测能力[2]。研究发现，基线为进展期肝纤维化中高风险的患者发展为SLD的风险增加，APRI高风险组有12.7%发展为SLD，而低危组仅有0.4%。在该队列中，所有评分模型在10年后预测严重肝脏疾病的阴性预测值(NPV)约99%，但是由于大多数进展期肝纤维化高风险患者并不发展为SLD，这些模型的阳性预测值(PPV)很低：中危组0.3%～3.1%、高危组0.6%～12.4%。此外随着随访时间延长，五种无创评分模型的预测效能下降，而在基线有NAFLD危险因素的患者其预测效力较好(10年AUROC均较全队列的高)，对性别进行分层分析发现，男性患者的预测效力高于女性，这提示在研究无创评分模型时可能需要纳入性别作为其中一个变量。在比较五种模型时，在有NAFLD危险因素的亚组中总体预测效力并无差异，但总体而言APRI在短期内排除SLD的效力最好，且产生的“未定”区(介于高风险与低风险之间)最少为4%，因此作者认为可在不久的将来可用于排除高风险SLD的患者。

以上五种无创评分模型中，NFS、BARD是专门针对NAFLD的评分系统，而FIB-4、APRI、Forns最早主要应用于丙型肝炎患者。这些无创诊断模型重复性好、适用性高、无需额外费用，因此得以在临床肝病患者中广泛应用。NFS、FIB-4已经在不同NAFLD人群中多次被验证具有诊断进展期肝纤维化的良好效能，NFS被美国肝病学会和欧洲肝病学会共同推荐用于需要肝活检纤维化分期患者的常规无创评估。其实无创评分模型对NAFLD相关死亡及SLD有良好预测效力在此之前已有多项研究证实。一项纳入320例NAFLD患者的回顾性研究经过8年随访发现，NFS、APRI、FIB-4、BARD预测肝脏相关临床不良事件的AUROC为0.73～0.86[3]，另一项纳入646例患者平均随访20年的研究显示，NFS、APRI、FIB-4、BARD预测肝脏和非肝病相关的死亡及严重肝病结局的AUROC为0.52～0.72[4]。比较这两项研究可以看到，随着随访时间延长，无创评分模型预测长期相关预后的准确性下降，这与Hagström等研究结果相同。

此外，在经肝穿证实的进展期肝纤维化较多的慢性肝病患者中，单一模型的预测效力也不完美。最新一项研究显示，排除进展期肝纤维化时，FIB-4及NFS的AUROC分别为0.80、0.78，特异性达90%时NPV、PPV分别>80%、>60%，而APRI取低界值特异性达90%时NPV、PPV分别为79%、61%，AUROC为0.76[5]。另外，该研究应用ICD诊断编码系统定义患者的结局可能存在偏倚，由于发生不良结局患者可能自身并未察觉或并不立即就医等因素，可能会低估真实发生的终点事件。因此若要在普通人群进行SLD筛查，仍需要开展基于普通人群研究的无创模型。所以是否推荐这些无创模型用于临床慢性肝病患者肝纤维化筛查仍值得商榷。

对于常用无创评分模型30%的“未定区”，是否可采用结合其他无创手段提高诊断的准确性呢？Wah-Kheong等对单独使用NFS、肝脏硬度测定(LSM)以及对“未定区”进行LSM的两步续贯方法对NAFLD进展期肝纤维化的预测作用进行了研究，结果显示，采用两步续贯法对进展期肝纤维化的错误分类为4.0%、仍需要肝活检评估纤维化程度的比率为18.8%，而单独使用NFS及LSM的错误分类分别为5.0%、28.7%，仍需要肝活检的比率为30.7%、0[6]。由此可见，采用续贯测定评分对进展期肝纤维化预测的准确性有一定的提高。

由于NASH形成涉及遗传、代谢、环境等多方面因素，NAFLD导致的肝纤维化亦有其自身特点，因此建立精准、便捷的评估肝纤维化严重程度的新型无创手段并非易事，也是目前研究努力的方向。目前有两个“未定区”或受临床资料影响更少的新型无创纤维化模型。ADAPT是一个基于PRO-C3(III型胶原形成的标志物)的新型纤维化模型。研究表明，PRO-C3与纤维化严重程度及组织学参数高度相关，ADAPT的诊断效能(AUROC 0.86)优于单独PRO-C3、APRI、FIB-4及NFS(AUROC 0.73～0.81)。当ADAPT界值取6.328 7时，对进展期肝纤维化的NPV可达96.6%。相比前文提到的无创诊断模型排除进展期纤维化仍有约30%“未定”区，而ADAPT可准确识别出74%非进展期纤维化及92%进展期纤维化患者[7]。此外研究发现，PRO-C3能预测患者对抗纤维化及抗代谢治疗的疗效，高基线PRO-C3的患者经52周治疗后PRO-C3明显下降，同期进行肝穿刺发现纤维化减轻[8]。另一新型模型HFS诊断进展期肝纤维化的AUROC为0.85，优于NFS及FIB-4。由于其算法涵盖了年龄、性别、AST、白蛋白、HOMA(胰岛素抵抗指数)、血小板、糖尿病等因素，因此并不受上述混杂因素影响也无需对年龄进行调整，且在转氨酶正常的患者中同样具有较高诊断效力[9]，可能其临床应用将更加广泛。

反映NASH肝纤维化动态变化的无创模型的成功开发，无论是对患者的临床管理还是药物临床试验的开展都将起到巨大的推动作用。上文提及的PRO-C3可能为潜在的动态监测指标，在另一项261例经肝穿刺证实的NASH患者研究中，经过1年生活方式的干预，一个包含糖化血红蛋白(HbA1c)、血小板、标准化ALT的模型 FILI预测肝纤维化改善有较高效能，AUROC达 0.96，但仍需进一步验证[10]。

综上所述，进展期肝纤维化是NAFLD发展过程中的关键阶段，是NAFLD纤维化进展的拐点，也是防治重点，故早期诊断至关重要。亟需开发具有高阳性预测值、具备长期预测能力且不受年龄、性别、糖尿病、胰岛素抵抗状态等诸多因素影响的无创诊断模型或评分系统，进行多中心、大样本的临床研究，以期利用无创手段实现肝纤维化精准分期以及肝纤维化的动态变化监测，从而对显著或进展期肝纤维化进行早期识别及干预。