康柏西普玻璃体内注射治疗特发性脉络膜新生血管

宋晶 熊杰

脉络膜新生血管(CNV)可见于多种疾病，常见的包括年龄相关性黄斑变性、病理性近视、血管样条纹、中心性浆液性脉络膜视网膜病变及外伤等[1]。特发性脉络膜新生血管(idiopathic choroidal neovascularization，ICNV)多发于较为年轻的患者，发病率仅次于高度近视及年龄相关性黄斑变性[2-3]。ICNV的发生可伴有视力下降，严重影响患者的日常生活及工作质量。目前研究认为，血管内皮生长因子(VEGF)在CNV发病机制中扮演关键角色，抗VEGF治疗逐渐成为治疗CNV的重要手段，目前抗VEGF治疗已被推荐为多种CNV的一线治疗用药[4-5]。康柏西普是利用一种重组融合蛋白，可竞争性抑制VEGF与受体结合阻止VEGF家族的激活，从而达到抑制细胞增殖及血管新生的目的。既往关于康柏西普用于CNV治疗方面的报道较多，但其在ICNV治疗中的效果及对其脉络膜厚度影响的相关研究较少。本研究回顾性分析我院采用康柏西普治疗的ICNV患者的临床资料，比较治疗前后患者视力变化、黄斑区CNV形态及黄斑中心凹脉络膜厚度(subfoveal choroidal thickness，SFCT)，评价康柏西普治疗ICNV的疗效及安全性，旨在为ICNV的治疗方法选择提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2016年1月至2018年1月我院眼科收治的146例(146眼)ICNV患者资料，其中男74例，女72例，年龄32～49(40.12±5.66)岁，入组患者均对本研究知情并签署同意书。纳入标准：年龄<50岁；屈光度<-6.00 D；眼底检查可见黄斑区存在类圆形或圆形病灶；光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)仪或光学相干断层扫描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)检查可见活动性CNV存在，伴有视网膜下液或视网膜水肿；荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)检查可见黄斑中心凹下CNV伴渗漏；临床资料完整。排除标准：由外伤、遗传性疾病、血管样条纹、脉络膜炎等引起的CNV患者；有玻璃体视网膜手术史者；全身或眼部存在免疫相关性疾病者；既往接受相关治疗的ICNV患者。

1.2 治疗方法所有患者均接受玻璃体内注射康柏西普，治疗前均被告知治疗流程及潜在风险，由患者及家属签署知情同意书。注射前3 d患眼采用左氧氟沙星滴眼液(可乐必妥，国药准字J20100046，日本参天制药株式会社)滴眼，每天4次。玻璃体内注射在无菌手术室进行，患眼球后麻醉，采用100 g·L-1聚维酮碘棉棒进行眼睑及周围皮肤的消毒，铺巾后采用开睑器开睑，使用50 g·L-1聚维酮碘冲洗结膜囊，留置90 s后采用生理盐水冲洗。于颞下角膜缘后4 mm处垂直于巩膜向睫状体平坦部进针，推送0.5 mg(0.05 mL) 康柏西普注射液(国药准字S20130012，成都康弘生物科技有限公司)，出针后压迫穿刺点10 s，指测眼压正常，观察是否存在玻璃体积血及药物返流，检查有无光感，无异常后给予妥布霉素地塞米松眼膏(碘必殊，ALCON CUSI公司生产)包扎。注射4 h后打开敷料，给予左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天4次，连用3 d。

注射后1 d、1个月时进行门诊随访，检查患者眼压、眼底及视力变化情况，观察是否有眼压升高、葡萄膜炎、视网膜裂孔、视网膜脱落等情况；根据OCT及FFA检查结果决定是否需再次治疗。

1.3 检查方法观察治疗前及治疗后1 d、1个月时眼压、最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)；分别于治疗前和治疗后12个月时进行OCT检查，测定患者各部位脉络膜厚度；于治疗后12个月时行FFA检查观察CNV渗漏情况。

1.3.1 BCVA检查采用国际标准视力表检查患者BCVA，最终结果换算为logMAR视力。

1.3.2 FFA检查采用德国海德堡FFA造影机进行检查，检查前明确患者血压、肝肾功能及心电图检查结果有无异常。检查前30 min，向待测眼结膜囊滴入复方托吡卡胺滴眼液散瞳，每5 min一次；充分散瞳后在暗室内进行以下检查：(1)将4.5 mL无菌生理盐水与0.1 mL 100 g·L-1荧光素钠溶液混合，吸入注射器内备用；(2)预备造影机，帮助患者调整坐位，予以头部固定，位置合适后先进行眼底普通造影，再加用激发滤光片及栅滤光片进行照相；(3)将准备好的荧光素钠稀释液于受试者肘部静脉注射，观察10 min无异常后，开始摄片。根据检查结果评价CNV处渗漏情况。渗漏停止：病灶处CNV不再渗漏或仅轻微染色；渗漏减少：CNV渗漏面积减少50%；渗漏持续：CNV渗漏面积减少小于50%；渗漏增加：CNV渗漏面积较治疗前增加。渗漏停止及渗漏减少定义为治疗有效，治疗有效率=治疗有效例数/总例数×100%。

1.3.3 OCT检查采用德国Zeiss Model 5000型OCT，选择加强深度成像模式，受检者取坐位或站位，将下颌及额部固定于下颌托及额托，适当调整眼部位置，在未散瞳状态下扫描黄斑区。采用视网膜厚度分析软件将黄斑区分为9个区域，分别为内环、中环及外环，内环1 mm区域内平均厚度值定义为SFCT，中环(2.2 mm)及外环(3.45 mm)分别被分为上侧脉络膜厚度(superior choroidal thickness，SCT)、下侧脉络膜厚度(inferior choroidal thickness，ICT)、鼻侧脉络膜厚度(nasal choroidal thickness，NCT)、颞侧脉络膜厚度(temporal choroidal thickness，TCT)4个区域，由此获得SFCT、NCT 2.2 mm、TCT 2.2 mm、SCN 2.2 mm、ICT 2.2 mm、NCT 3.45 mm、TCT 3.45 mm、SCN 3.45 mm、ICT 3.45 mm 9个区域的脉络膜厚度[6]。

1.4 统计学分析采用SPSS 22.0对数据进行统计学分析，计量资料以频数及率表示，组间比较行卡方检验，计数资料以均数±标准差表示。治疗前后比较先行重复测量方差分析，有意义者再采用配对样本t检验；患眼及对侧眼比较行独立样本t检验。检验水准：α=0.05。

2 结果

2.1 患者治疗前后BCVA变化患者治疗前BCVA为0.10～1.00(0.84±0.21)logMAR；治疗后1 d、1个月BCVA分别为(0.66±0.20)logMAR及(0.65±0.19)logMAR，与治疗前比较，治疗后1 d、1个月时BCVA均明显提高(均为P<0.05)；治疗后1 d与1个月BCVA比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 患者治疗前后眼压变化患者治疗前眼压为(15.86±1.74)mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)；治疗后 1 d、1个月眼压分别为(16.02±1.66)mmHg、(15.96±1.78)mmHg，治疗前及治疗后各时间点眼压比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)；治疗后1 d与1个月时眼压差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 FFA检查结果随访12个月时患者黄斑部渗漏停止、减轻、仍持续者分别为49例、69例、28例，治疗有效率为80.82%。

2.4 患者治疗前患眼及对侧眼脉络膜厚度比较入组患者中患眼SFCT、NCT 2.2 mm、TCT 2.2 mm、TCT 3.45 mm均显著高于对侧眼，差异均有统计学意义(均为P<0.05)；患眼与对侧眼SCT 2.2 mm、ICT 2.2 mm、NCT 3.45 mm、SCT 3.45 mm、ICT 3.45 mm比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。见表1。

表1 治疗前患眼及对侧眼各部位脉络膜厚度比较

2.5 治疗前及治疗后12个月患眼脉络膜厚度比较治疗后12个月患眼SFCT、NCT 2.2 mm、TCT 2.2 mm、SCT 2.2 mm、ICT 2.2 mm、NCT 3.45 mm、TCT 3.45 mm、SCT 3.45 mm、ICT 3.45 mm均较治疗前显著降低，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。见表2。

表2 治疗前与治疗后12个月患眼各部位脉络膜厚度比较

2.6 随访期间SFCT变化趋势分析绘制随访期间患眼SFCT变化趋势图可见，随时间延长，整体比较患眼SFCT显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)；对侧眼不同时间点比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)；治疗前及治疗后1个月、3个月、6个月时患眼与对侧眼比较差异均有统计学意义(均为P<0.05)；治疗后9个月、12个月时患眼与对侧眼比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见图1。

图1 患眼及对侧眼不同时间点SFCT变化情况

2.7 并发症治疗后2例出现结膜下轻微出血，未进行特殊处理，于治疗后2周完全吸收。随访期间未出现视网膜裂孔、视网膜脱离、眼内炎及眼压持续升高等治疗相关严重并发症，未见全身不良反应发生。

3 讨论

ICNV可引发视力下降及视网膜渗出，若长期发展不加以干预可造成永久性视物变形，严重者甚至视力丧失。本研究对康柏西普治疗后患者视力情况进行分析，结果显示，治疗后患者视力有所改善，提示康柏西普对于改善ICNV患者视力具有一定效果；采用FFA观察CNV出血、渗出情况，结果显示，治疗后渗出病例显著减少，治疗有效率达80.82%，提示康柏西普在改善患者视力、减少渗漏等方面具有较好的效果，与朱磊等[7]报道结果相似。本研究中使用的康柏西普是一种可溶性重组VEGF受体，可通过竞争性结合VEGF亚型，减少内皮细胞促血管生成，抑制血管渗漏及新生血管形成，提高患者视力，降低血管渗漏发生[8]。

脉络膜作为视网膜主要营养供应来源，其正常结构及功能改变可引发眼部功能的变化，因此，黄斑区脉络膜厚度变化可能是预测病情发展程度、评价治疗效果的有利指标[9]。既往国外一项研究证实，抗VEGF药物可明显降低CNV患者黄斑区脉络膜厚度[10]。本研究采用OCT进行脉络膜厚度的测量，并对黄斑区中心及距中心环状距离内的变化情况进行分析，比较治疗前患眼及对侧眼各部位脉络膜厚度，结果显示，与对侧眼相比，患眼SFCT、NCT 2.2 mm、TCT 2.2 mm、TCT 3.45 mm均存在一定程度升高，提示ICNV可存在黄斑区脉络膜不同程度加厚现象，与既往诸多报道一致[11-12]。本研究观察康柏西普治疗前后患眼脉络膜厚度，结果显示，患者不同部位黄斑区脉络膜厚度均显著降低，提示康柏西普可能通过降低患者黄斑区脉络膜厚度以提高患者视力；与对侧眼比较，患眼治疗前及治疗后1个月、3个月、6个月时脉络膜厚度有差异，而治疗后9个月、12个月时无明显差别，提示康柏西普在治疗后9个月时已达到较为理想的治疗效果。既往关于康柏西普在治疗ICNV患者脉络膜厚度方面的研究较少。Kiernan等[13]证实玻璃体内注射VEGF可显著降低近视性CNV患者SFCT，改善患者视力，与本研究结果相似。玻璃体内注射抗VEGF药物也具有一过性眼压升高、感染、出血、青光眼等风险，本研究中仅2例患者出现结膜下轻微出血症状，提示安全性尚可。尽管如此，玻璃体内注射之前对患者眼部病理情况进行综合性检查非常重要。

综上，玻璃体内注射康柏西普可改善ICNV患者视力，减少视网膜渗漏症状，降低SFCT，效果较好。