视神经脊髓炎谱系疾病患者临床特点分析

冀美琦 秦亚丽 矫毓娟 焦劲松 邓婷婷 訾迎新 韩梦雨 金明

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是主要以视神经和脊髓同时或相继受累的中枢神经系统自身免疫性疾病，其特征性临床表现为反复复发的视神经炎、脊髓炎及顽固性呃逆呕吐等延髓最后区综合征和脑室周围系统受累综合征等[1]。随着研究的深入，NMO特异性抗体，即水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)抗体的发现[2]，对NMO的早期诊断发挥了重要的作用。Wingerchuk等[3]在2007年提出了视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)的概念，完善了对NMO疾病的认识。本病为罕见疾病，发病率较低，NMOSD的大规模流行病学调查较少，多为区域性小样本的流行病学调查，NMOSD首次发病可以发生在任何年龄段，以青壮年多见，而且好发于女性，男女患病率比例为1(2～9)[4]，许多国家报道的NMOSD的患病率从0.05/10万人到4.40/10万人[5-6]，中国在基于2015年11月1日总人口数13亿的基础上，预估有超过4万NMOSD患者[7]。2015年国际视神经脊髓炎诊断小组(The International Panel for NMO Diagnosis，IPND)制定了新的NMOSD诊断标准[8]，根据AQP4-IgG高度的特异性和较高的敏感性，临床上部分NMOSD患者伴或者不伴AQP4抗体阳性，将NMOSD分为AQP4抗体阳性患者和AQP4抗体阴性患者。因此，本研究以中日友好医院神经眼科联合门诊2016年3月至2018年12月收治的75例NMOSD患者为研究对象，对患者的一般情况、临床症状特点、实验室检查以及影像学特点等进行分析，以期深入了解NMOSD的临床特点，提高对本病临床诊治的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究纳入了经临床确诊为NMOSD患者75例75眼，其中男12例、女63例，男女比例约为15，发病年龄为7～77(37.87±18.50)岁。本研究经过中日友好医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 诊断标准根据2015年国际NMOSD诊断标准[8]，以及中国NMOSD的诊断与治疗指南[9]，NMOSD的核心临床特征：视神经炎、急性脊髓炎、最后区综合征、其他脑干综合征、症状发作性睡病、间脑综合征、大脑综合征以及伴有特征性的间脑和大脑病变。本研究纳入NMOSD患者诊断标准为：(1)AQP4-IgG阳性：至少符合1项核心临床特征，用可靠的方法检测AQP4-IgG，排除其他诊断；(2)AQP4-IgG阴性或未知状态：在1次或多次临床发作中，至少出现2项核心临床特征，其中1项临床核心特征为视神经炎、急性长节段横贯性脊髓炎或延髓最后区综合征之一，并且满足MRI附加条件；用可靠的方法检测AQP4-IgG阴性或未检测；排除其他诊断。

1.3 纳入与排除标准纳入符合上述诊断标准的NMOSD患者，此外，患者的年龄、性别、民族、地域不限，并且可以在医院规律随访，能够收集到完善的病例资料。排除标准：排除患有严重心、肝、脾、肺、肾等重大疾病患者，妊娠及哺乳期以及不配合的患者。

1.4 方法通过病例分析、电话随访以及患者到医院复诊的方法对不同性别、发病年龄、民族和地域的NMOSD患者的一般情况、首次发病症状、发病诱因、病程特点、发病累及部位、复发临床表现、复发次数、伴随其他疾病情况进行统计，并对患者的核磁影像学特点、实验室检查血清中AQP4-IgG阳性和阴性患者的临床特点等进行对比分析。

1.5 统计学分析本研究数据采用SPSS 20.0统计学软件进行分析和处理，计量资料符合正态分布采用t检验，不符合正态分布采用非参数检验，计数资料比较采用Pearson卡方检验。检验水准：α=0.05。

2 结果

2.1 一般情况75例患者的病程为1个月～30(4.21±7.62)a；发作次数为1～20(3.53±3.65)次；患者来自我国北方地区51例、南方地区24例。

2.2 临床特点75例患者中16例(21.3%)患者发病前有明显诱因，包括感冒、腹泻、劳累、发热、高血压、运动过度等，其余59例(78.7%)患者无明显诱因发病；首次发病症状以视神经炎发病28例(37.3%)，其中单眼受累7例，双眼受累21例，多表现为视力突然下降、眼球转动痛等症状；以脊髓炎发病18例(24.0%)，多表现为肢体麻木、抽搐、胸腰束带感、胸背疼痛、运动障碍、感觉障碍等；以视神经和脊髓同时受累19例(25.3%)，以颅内病变导致临床相关症状起病者10例(13.3%)，多表现为呕吐、呃逆、呛咳、头痛、头晕、嗜睡等。75例患者中，还有19例患者伴随其他疾病，包括干燥综合征、系统性红斑狼疮、结缔组织病、肾病综合征等，病程中大部分患者伴有不同程度的情绪、情感障碍。

2.3 影像学特点75例患者中28例(37.3%)患者为视神经损害，37例(49.3%)患者为脊髓节段性损害，脊髓长节段病灶22例(29.3%)、脊髓短节段15例(20.0%)，其中单纯颈髓受累13例(17.3%)，胸髓受累8例(10.7%)，腰髓受累5例(6.7%)，颈胸合并受累7例(9.3%)，胸腰合并受累3例(4.0%)，颈胸腰合并受累1例(1.3%)；10例(13.3%)为颅内病灶，包括延髓、脑干、脑桥等部位受累，也可见于大脑半球(多在白质内)等部位的病灶。见图1。

2.4 实验室检查75例患者中45例(60.0%)患者检测了NMO特异性抗体AQP4-IgG，其中31例(68.9%)患者(AQP4-IgG阳性组)呈AQP4抗体阳性表现，13例(28.9%)患者(AQP4-IgG阴性组)呈AQP4抗体阴性表现。由表1可见，AQP4-IgG阳性组患者较AQP4-IgG阴性组患者多，发病年龄较阴性组大，病程和阴性组相当，但是发作次数和复发次数较少，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。而AQP4-IgG阳性组中发病部位脊髓短节段、胸髓、腰髓较阴性组患者数多，两组比较差异均有统计学意义(均为P<0.05)。脊髓短节段的病例数较少，很难进行有意义的统计学分析。本研究中尚有1例患者呈现髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗体阳性表现。

图1 NMOSD患者MRI结果 A：左侧视神经信号增高；B：视神经眶内段信号增高；C、D、E：颈髓和胸髓连续长节段连续病灶(箭头所示)；F：横断面MRI提示胸髓横贯性高信号病灶(箭头所示)

表1 AQP4-IgG阳性组和AQP4-IgG阴性组临床特点比较 (例)

注：AQP4-IgG阳性组与阴性组比较，*P<0.05

3 讨论

NMOSD患者在世界范围内广泛分布[10]，复发率和致残率高，治疗困难，本研究基于我院神经眼科联合门诊回顾性分析了75例NMOSD患者的临床特点，总结了部分NMOSD患者的一般情况和临床特征，并且根据2015年NMOSD国际诊断标准进行诊断。本研究发现，NMOSD患者平均发病年龄为37.8岁，与Flanagan等[4]研究结果相类似。在本研究中，女性较男性高发，比例约51，与国外相关研究一致[11]，说明女性患者占大多数。

NMOSD最常见的首次发作症状为视神经炎、其次是脊髓炎或者视神经和脊髓同时受累，有些患者也会存在颅内病灶。在本研究中，首次发病症状以视神经炎起病28例，占37.3%，表现为视力下降、视野缺损、眼球胀痛等眼部症状，大多数患者会先就诊于眼科，这就需要眼科医师尽快完善相关检查并组织多学科会诊，进一步提高检出率，避免延误患者病情。在本研究中，以脊髓炎起病18例，占24.0%，除了经典的肢体无力、麻木、大小便障碍、感觉运动障碍之外，大多数人既有感觉症状，又有运动障碍和一定程度的尿便障碍，说明大多数患者为脊髓横断性损伤。以视神经和脊髓同时受累19例(25.3%)，多以视神经和脊髓的相关症状为主，约占1/4；以颅内发病10例(13.3%)，延髓极后区患者多表现为顽固性呃逆、呕吐；三脑室周围的病灶、下丘脑病灶容易导致嗜睡、呛咳、头痛、头晕、嗜睡等。除此之外，部分患者还表现为健忘、情绪障碍、失眠等症状，有些患者还会伴随一些系统性自身免疫病，约占1/5，如最常见的是干燥综合征、其次是系统性红斑狼疮、肾病综合征、结缔组织病等[12]，严重影响生活质量，并且通过影像学检查可见脊髓节段性损害，多以颈髓、胸髓为主，并且多为长节段损害。

AQP4是中枢神经系统主要的水通道蛋白[13]，主要分布在大脑、脊髓、视神经和视网膜等，而大脑中主要分布在室管膜下星形胶质细胞以及血管周围等[14]，在跨膜水分子转运、血-脑屏障、中枢神经系统内环境方面发挥了重要的作用[15]。AQP4-IgG是NMOSD明确的致病性特异性抗体，其致病机制已得到了广泛深入的研究。在本研究中，共有45例患者检测了NMOSD特异性抗体，31例NMOSD患者呈AQP4-IgG阳性表现，占总患者数的68.9%，与Jarius等[16]相关的报道结果类似，但是由于多数患者仅进行了一次检测，采用的是单一的检测方法，如果在病程中多次采血，并在急性发作期、激素或其他免疫抑制剂治疗之前进行采血检测，阳性率会更高。此外，患者在脊髓炎发作期，AQP4-IgG阳性率要高于单纯视神经炎发作的患者。通过与AQP4-IgG阴性患者临床特点的对比，我们发现，AQP4-IgG阳性组患者数量更多，发病更重，发作次数、病程以及相应的视神经脊髓等部分病变均较阴性组患者数多，对于NMOSD患者病变累及视神经、大脑半球及脑干者，AQP4-IgG阳性检测率更低，对于累及脊髓的患者，容易检测出阳性，尤其是对于累及脊髓短节段、胸髓和腰髓的患者，并且差异有统计学意义。但是由于患者数量较少，统计学意义较弱，不过这可以对今后的研究中给出一定提示，对于不同病变累及部位的患者，进行AQP4-IgG阳性和阴性对比，分析病变部位和AQP4-IgG之间的关系，可能也具有一定的意义。此外，本研究中有1例患者为MOG抗体阳性表现，有研究表明[17]，MOG-IgG阳性的NMOSD患者与AQP4-IgG阳性患者在临床和影像学表现上存在一定的差异，但是本组患者中MOG抗体阳性患者数较少，尚不能进行统计分析。

综上所述，以视神经炎为首发表现患者当抗体为阴性时对眼科医师和神经科医师的临床诊断都提出了巨大挑战。本研究进一步回顾性分析了NMOSD患者的一般情况、临床特点、影像学特点、实验室检查结果等认为，对于眼科医师来说，NMO受累部位不同，临床表现是多样的，因为它有六组核心症状，对于首先就诊于眼科患者，多应该沿着NMO的其他临床症状去问诊，如有没有顽固性的呃逆、打嗝、呕吐、中枢性高热、尿便障碍、肢体感觉障碍等，能够帮助早期发现、早期诊断、早期确诊，均有一定的意义。在完善眼科的相关视力、视野、眼底检查之外，同样建议进行头部核磁检查以及颈椎、胸椎核磁检查，血液及脑脊液的AQP4和MOG抗体的检查以及系统性自身免疫相关抗体检测，以进行早期自身免疫性疾病的诊断，实现多学科的诊断，有利于患者日后病情的全面治疗，提高诊治效果。因此，实现多学科的合作和会诊提高诊疗的效果势在必行。此外，由于本研究为针对NMOSD患者临床特点回顾性分析，对其诊断和治疗以及临床发展相关的病理机制研究较少，缺乏相应的对照研究，并且病例数较少，希望在以后的临床中能够进一步关注本病患者的治疗效果，以期进一步提高临床疗效。

致谢：感谢金明、焦劲松、矫毓娟、邓婷婷老师给予本文的指导和帮助！感谢秦亚丽、訾迎新、韩梦雨同学给予本文病例收集和整理等方面的帮助！