右美托咪定对发育期神经保护作用的研究进展

郝薏晴 李萌萌（审校）

（1. 锦州医科大学研究生院，辽宁 锦州 121001；2. 解放军总医院第四医学中心麻醉科，北京 100048）

据统计美国每年约有600 多万儿童经历手术麻醉[1]，麻醉药物对发育期大脑可能产生一定的神经毒性，使患儿在随后的生长发育过程中及青春期发生学习障碍的概率增加[2]。美国食品和药物管理局（FDA）就3 岁以下幼儿应用麻醉药物发出尽可能减少使用的警示[3]。如何预防麻醉药物对发育期神经系统可能的影响备受关注。右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是一种高选择性、高特异性α2-肾上腺素能受体激动剂，作为围术期辅助用药广泛应用于麻醉管理中[4]。临床研究证实，Dex 对成年人具有镇静、镇痛、抗焦虑及认知保护等作用，并通过抗炎、抑制细胞凋亡减轻麻醉药物可能的神经毒性，同时具有稳定血流动力学、抑制应激反应、减少术中麻醉药物用量的作用[4]。虽然Dex 使用说明书中并无儿童应用数据[5]，但国内外已在临床广泛应用，亦有文献指出，Dex 可安全用于儿童，具有镇静、镇痛及快速恢复等特性[6]。但Dex 对儿童是否具有认知保护作用尚无结论。现就右美托咪定在儿童发育期神经保护方面的研究进展综述如下。

1 Dex 应用于儿童的药物代谢动力学研究

Dex 通过作用于蓝斑的睡眠途径产生镇静作用，类似于诱导自然睡眠，且不依赖于与N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor， NMDAR）或γ-氨基丁酸A（GABAA）受体的相互作用。Dex 与其他常见镇静剂相比的独特之处是没有明显的呼吸抑制[6]，静脉应用分布迅速，主要在肝脏中与葡糖醛酸结合，经肝细胞色素P450CYP2A6 介导的脂肪族羟基化，95%代谢产物经肾脏经尿液排出。Dex 的代谢具有高度的个体差异，与体重、肝功能、血浆白蛋白及心排血量均相关[6]。另外，在18 岁以上人群中Dex 代谢不随年龄而改变，其药物代谢动力学无明显差异[5]。Dex 在儿童药物代谢动力学方面的研究非常有限，特别是2 岁以下幼儿，其药物分布容积大于年龄较大的儿童和成人，而Dex 总血浆清除率与年龄无关。因此，想要达到一定的血浆浓度，2 岁以下幼儿需要较大的初始剂量，以达到类似的血药稳态浓度，但维持剂量相似[7]。目前对于儿童应用右美托咪定的药物代谢动力学和药效动力学的研究还在进一步探索中。

2 Dex 对发育期大脑保护作用机制的基础研究

2.1 调节神经递质 几乎所有的全身麻醉药物均具有神经保护和神经毒性的双重作用，取决于其药物浓度、持续时间和暴露年龄[8]。出生后早期，也称为大脑快速发育期，是神经元增殖、迁移、分化和突触形成的关键时期。临床前研究证实，发育期神经元具有高度可塑性，并易受内部和外部环境的干扰，麻醉药物对发育期大脑的影响也较显著[9]。临床研究证实，对于成人，Dex 在术后具有认知功能保护作用[10]。Lv 等[11]证实，新生大鼠应用Dex(100 μmol/L)处理，脑源性神经营养因子（BDNF）表达水平显著增加，且与Dex 浓度呈正相关；Dex 还通过上调大鼠脑内BDNF受体的表达和NMDAR 磷酸化水平实现神经保护作用。Bo等[12]也发现，Dex 可减轻七氟醚诱导的新生大鼠海马细胞周期停滞，增加BDNF 和酪氨酸激酶B 的表达。β- 淀粉样蛋白（Aβ）的细胞毒性是阿尔茨海默病的主要致病机制。Wang 等[13]证实，Aβ 能够减弱神经元和星形胶质细胞的活力，增加细胞凋亡，并且这一作用呈剂量依赖性。Dex则通过逆转新生大鼠Aβ 诱导的组蛋白H3 脱乙酰化，增加BDNF 水平，减轻Aβ 的有害作用。可见，Dex 是通过调节神经递质水平发挥其保护作用的。

2.2 与Dex 发挥脑保护作用相关的信号通路 异丙酚是广泛使用的全身麻醉药物，已证实反复使用异丙酚可诱导神经细胞凋亡，导致记忆障碍[14]。Dex 预处理幼鼠可通过激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt 和抑制下游的GSK-3bβ 磷酸化发挥脑保护作用，预防异丙酚诱导的神经认知功能障碍， 减轻发育期海马细胞凋亡，预防学习/ 记忆障碍的发生[14]。还有研究证明，Dex 可通过抑制c-Jun 氨基末端激酶(JNK)和p38 丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）途径减轻新生大鼠暴露于异氟烷而产生的认知障碍和海马神经细胞凋亡[15]。由此可见，Dex 在发育期神经保护的分子机制有以上通路参与。

2.3 抑制神经细胞凋亡和自噬 急慢性呼吸功能障碍是早产儿死亡的主要原因，应用糖皮质激素治疗有助于加速婴儿肺部发育和早期脱机[16]。但Yeh 等[17]发现，地塞米松治疗的早产儿在学龄期有运动神经损伤和较低的智商。也有研究提出，地塞米松治疗与早产儿小脑神经发育不良结果相关[18]。O’Connor 等[19]的研究提示，应用Dex 可通过激活α2 肾上腺素受体，抑制细胞凋亡，预防新生小鼠因地塞米松引起的小脑快速神经祖细胞凋亡。该研究为临床预防早产儿神经损伤带来希望。Dex 还有抑制神经细胞自噬的作用。与细胞凋亡不同，自噬是真核细胞中的II 型程序性死亡，缺血、缺氧、麻醉药物及线粒体损伤等均可诱发自噬，加剧发育期神经元变性和细胞凋亡。Dex 可抑制细胞凋亡和自噬，对神经组织起保护作用，尤其是在丘脑，这与对七氟烷的毒性作用最敏感的大脑区域相吻合，而在海马和皮质区域保护作用最低[20]。Shan 等[21]将孕20 d 大鼠暴露于七氟烷4 h 后发现，出生后第1 天以Dex 预处理，小鼠的海马神经元线粒体动力相关蛋白（dynamin-related protein 1，Drp1）表达显著减少。线粒体裂变与融合是由Drp1 调节的，Dex 可作为Drp1 的抑制剂显著抑制与线粒体自噬相关的Drp1 和促凋亡蛋白Bax 的表达，并激活抗凋亡蛋白Bcl-2，从而减轻七氟烷对发育期神经细胞的毒性作用[21]。

2.4 抗氧化 Dex 的发育期脑保护还体现在抗氧化应激方面。新生大鼠暴露于高氧环境可能导致氧化应激和炎性损伤增加。研究表明，Dex 通过抗氧化应激反应显著减轻新生大鼠不同脑区高氧所致神经变性，其机制与恢复还原/氧化型谷胱甘肽比值，降低丙二醛、脂质过氧化物及白细胞介素（interleukin，IL）-1β 水平，降低炎症反应有关[22]。

2.5 降低炎症反应 Dex 对发育期神经保护的研究与降低炎性反应相关。已知Toll 样受体是一种跨膜蛋白，在固有免疫和获得性免疫中起识别作用，并引发炎症反应。Toll 样受体4（TLR4）是缺血/ 再灌注引起脑损伤病理进程中最重要的介质，广泛分布于中枢神经系统。研究表明，TLR4 可以通过识别缺血/再灌注损伤释放的内源性配体，如热休克蛋白和透明质酸等，引起一系列炎症反应，从而加重神经损害[23]。核转录因子（nuclear transcription factor-kappa B， NF-κB）的激活可导致黏附分子和相应的受体在炎症反应中发挥作用。研究表明，Dex 可抑制新生大鼠脑内TLR4 表达和NF-κB 磷酸化，对大鼠海马C3 区神经元起到保护作用。同时，Dex 可能抑制TLR4/NF-κB 通路参与的炎症反应， 部分逆转缺血后脑损伤[24]。

2.6 干扰基因表达 缺氧缺血性脑损伤（HIBD）是新生儿急性死亡和慢性神经系统损伤的主要原因，25%～30%的新生儿在HIBD 幸存后伴有长期神经系统后遗症[25]，与长链非编码RNA（long noncoding RNAs， lncRNA）的异常表达相关，尤其是母系表达基因（maternally expressed gene， MEG3），该基因被公认为与加重缺血损伤有关，且是缺血细胞死亡的促进因素。有研究表明，Dex 可促进MEG3 的沉默或miR-129-5p 的上调，降低神经细胞凋亡率以减轻细胞损伤和脑萎缩程度，并增强HIBD新生小鼠的学习和记忆能力，降低其死亡率[26]。此发现对Dex 未来从基因水平研究Dex 的作用有很大指导性。

2.7 降颅温 Dex 对大鼠体温也有影响，Dex 不仅可降低成年大鼠核心温度，还可使低体温新生大鼠的颅温迅速降低2 ℃[27]。在成年大鼠中，α2-肾上腺素能激动剂通过作用于睑裂苍白球的髓样运动前神经元来抑制棕色脂肪组织产热。而Dex 是否是通过抑制肌肉寒战，增加皮肤血管舒张，抑制棕色脂肪组织的产热作用或破坏温度调节从而影响低体温新生大鼠颅温则有待进一步研究。

3 Dex 对发育期大脑保护作用的临床研究

术后认知功能障碍是围术期并发症之一，常见于高龄患者。但临床研究发现，全身麻醉下扁桃体切除术后患儿除咽喉疼痛、出血外，亦会出现认知功能障碍[28]。经研究证实，超过50%的全身麻醉儿童出现消极的术后行为改变，如过度依赖父母、睡眠和进食障碍、噩梦、遗尿和脾气暴躁等，通常是持续2 ～4 周[29]。认知功能障碍可能会在手术后影响儿童长达6 个月之久[30]， 甚至5% ～10%的儿童的认知行为异常可持续长达12 个月[29]。

虽然FDA 尚未批准Dex 用于儿童，但近年来Dex 已在儿科重症监护中普遍应用[31]。围术期应用Dex 可有效降低患儿术前焦虑，术中使血流动力学保持稳定，并显著降低患儿术后躁动/ 谵妄和镇痛需求[32]。临床研究还发现，在2 ～7 岁行扁桃体切除术后儿童中，术前经鼻滴注右美托咪定1 或2 μg/kg 可较经鼻滴注生理盐水对照组降低与全身麻醉相关的术后躁动发生率及严重程度， 提高麻醉诱导质量及患儿父母满意度[33]。研究证实，与生理盐水对照组比较，单次负荷剂量为1 μg/kg、维持剂量为0.1 ～0.4 ml·kg-1·h-1的低剂量Dex 可显著降低日间手术儿童全麻术后躁动的发生率，且不会造成过度镇静、氧饱和度降低、低血压与心动过缓等不良事件[34]。Dex 还可以降低6 ～12 岁扁桃体切除术患儿的血IL-1 和TNF-α 水平，增加血浆皮质醇浓度，通过调节炎症因子和神经保护蛋白的表达，改善全身麻醉后儿童的认知功能[35]。还有研究显示，术中单次负荷剂量（0.4 μg/kg）的Dex 比持续低剂量输注Dex（0.4 μg·kg-1·h-1）对预防七氟烷全身麻醉的2 ～12 岁下腹部手术患儿术后躁动更有效[36]。Di 等[37]发现，Dex 可降低3 ～7 岁扁桃体切除术患儿七氟烷麻醉后气管拔管所需最低肺泡有效浓度（MAC-EX），静脉注射Dex 1 μg/kg 和2 μg/kg 可使MAC-EX 降低41%和64%。

S100-β 蛋白是S100 蛋白多基因家族的成员，在中枢神经系统中主要与神经胶质细胞的生长、增殖、分化以及维持钙稳态有关，当机体发生缺血性脑损伤时，S-100β 因神经胶质细胞衰竭而大量释放，其表达可以反映患者缺血性脑损伤的严重程度。临床研究指出，成人癫痫手术期间接受Dex 治疗的患者血清S100-β 升高明显减少，是否通过这一途径发挥了脑保护作用仍在研究中[38]。Malta 等[39]报告了1 例难治型癫痫持续状态患儿在尝试多种药物治疗无效后，使用Dex 治疗成功。但右美托咪定是否能够作为一种独特的药物治疗方法，还有待进一步临床研究。Dex 常见的不良反应是低血压和心动过缓，儿童使用中并无系统性研究结果，还有个别病例报道与Dex 相关的发热[40]。

综上所述，Dex 对发育期儿童的神经保护机制与神经递质释放、抑制神经细胞凋亡、降低炎性反应及基因表达等多种途径相关。临床儿童围术期使用Dex 可降低麻醉药物用量，使术中血流动力学平稳，并明显降低术后患儿躁动的发生率。