重组人血管内皮抑制素联合SOX 方案治疗晚期结直肠癌患者疗效及肿瘤标志物水平变化的观察

薛凌飞 雷彬花

（河南省三门峡市中心医院肿瘤科，河南 三门峡 472000）

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)发病隐匿，早期无典型症状，容易漏诊。化疗为临床治疗晚期CRC 的主要方法，其中SOX 一线化疗方案由替吉奥+奥沙利铂组成，对部分患者可有效杀灭肿瘤细胞，但仍有部分患者获益不佳[1]。重组人血管内皮抑制素具有抑制肿瘤细胞增殖、转移的作用。本研究中对86 例晚期CRC 患者采用重组人血管内皮抑制素联合SOX 一线化疗方案治疗，观察其疗效及血管内皮生长因子（VEGF）和肿瘤标志物水平的变化，报告如下。

1 病例与方法

1.1 病例 2015 年5 月—2017 年9 月在我院初诊并收治的晚期CRC 患者86 例，均经病理学诊断确诊为CRC，临床分期[2]Ⅲ～Ⅳ期；卡氏（KPS）评分≥70 分；对本研究药物无使用禁忌证；意识清晰，无沟通交流障碍；患者及家属已签署知情同意书。排除合并其他原发恶性肿瘤者，心、脑、肝、肾等重要脏器严重病变者，预估生存期≤3 个月者，不能配合完成研究者。根据分层随机抽样法和对照设计原则将患者分为对照组和研究组各43 例，两组性别、年龄、临床分期、病理类型、KPS 评分等一般资料比较，差异无显著性（P＞0.05），见表1。本研究经我院伦理委员会审批通过。

1.2 治疗方法 两组患者均以21 d 为1 个化疗周期，至少完成3 个周期化疗，再根据效果决定再次化疗时间。

1.2.1 对照组 采用SOX 一线化疗方案：第1 天奥沙利铂（海南锦瑞制药有限公司，国药准字H20143024）130 mg/m2静脉滴注，第1 ～14 天替吉奥胶囊（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20113281）40 mg/m2口服。

表1 两组一般资料比较（n=43）

1.2.2 研究组 在对照组SOX 一线化疗方案治疗的基础上，于第1 ～14 天给予重组人血管内皮抑制素（山东先声生物制药有限公司，国药准字S20050088）15 mg，静脉缓慢滴注3 ～4 h， 每日1 次。

1.2.3 血清指标检测 于治疗前和化疗3 个周期后采集晨起静脉血3 ml，3 000 r/min（离心半径8 cm）离心10 min，取血清，VEGF 水平采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测，血清细胞角蛋白19 片段21-1（CYFRA21-1）水平采用电化学发光法检测，血清癌胚抗原（CEA）水平采用放射免疫法检测，试剂盒均购自北京市肿瘤防治研究所。

1.3 疗效判定 完全缓解(CR)：病灶完全消失，未出现新病灶，维持4 周以上；部分缓解(PR)：病灶最长径之和降低30%及以上，维持4 周以上；疾病进展(PD)：病灶最长径之和增大20%及以上，或有新病灶出现；稳定(SD)：病灶最长径之和降低未达PR 标准，增大未达PD 标准。疾病控制率=（SD+PR+CR）/患者总数×100%。参照文献[2]标准，两组均连续化疗至少3 个周期，于化疗3 个周期后进行评估。

1.4 观察指标 ①化疗3 个周期后的疗效和疾病控制率。②两组治疗前、化疗3 个周期后血清VEGF、CYFRA21-1、CEA 水平。③不良反应发生情况。④随访2年，随访期间需要再次化疗者，维持原化疗方案，统计两组无进展生存期和总生存期。⑤两组生存质量改善率：根据治疗前、化疗3 个周期后KPS 评分变化情况评估，化疗3 个周期后KPS 评分增加≥10 分为改善，降低＞10 分为降低，介于两者之间为稳定。

1.5 统计学方法 数据处理采用SPSS22.0 软件，计量资料以表示，两组间比较采用t 检验；计数资料以例数（%）表示，两组间比较采用χ2检验。P ＜0.05 为差异有显著性。

2 结 果

2.1 疗效 研究组疾病控制率（74.42%）明显高于对照组（53.49%，P ＜0.05）。见表2。

表2 两组疗效对比[例(%)]

2.2 血清VEGF、CYFRA21-1 和CEA 水平 治疗前，研究组血清VEGF、CYFRA21-1、CEA 水平与对照组比较差异无显著性（P ＞0.05）。化疗3 个周期后，两组上述指标均下降，且研究组降低更明显（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组血清VEGF、CYFRA21-1 和CEA 水平比较()

表3 两组血清VEGF、CYFRA21-1 和CEA 水平比较()

注：与本组治疗前比较：*P ＜0.05

组别 例数 VEGF（pg/ml） CYFRA21-1（ng/ml） CEA（μg/L）治疗前 化疗3 个周期后 治疗前 化疗3 个周期后 治疗前 化疗3 个周期后研究组 43 571.63±95.84 389.86±73.21* 5.40±1.97 2.20±0.57* 60.29±15.87 19.92±8.36*对照组 43 568.72±97.35 486.53±76.42* 5.35±2.01 3.24±0.85* 59.19±16.35 33.27±10.42*t 值 0.140 5.990 0.117 6.664 0.317 6.553 P 值 0.889 ＜0.001 0.908 ＜0.001 0.752 ＜0.001

2.3 不良反应 研究组恶心/ 呕吐、骨髓抑制、口腔黏膜炎、腹泻、血小板减少、肝功能损害、白细胞减少等不良反应发生率与对照组比较差异均无显著性（P ＞0.05）。见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较[例(%)]

2.4 生存期 在随访2 年期间，研究组进行过3 个周期化疗者3 例，4 个周期者5 例，5 个周期者10 例，＞5 个周期者25 例；对照组分别为5 例、7 例、10 例、21 例。研究组无进展生存期、总生存期均较对照组长（P ＜0.05）。见表5。

表5 两组生存期比较(，月)

表5 两组生存期比较(，月)

组别 例数（例） 无进展生存期 总生存期研究组 43 8.13±2.26 14.18±2.07对照组 43 6.39±2.71 11.97±2.53 t 值 3.234 4.433 P 值 0.002 ＜0.001

2.5 生存质量改善率 化疗3 个周期后，研究组生存质量改善率（65.12%）较对照组（41.86%）高（P ＜0.05）。见表6。

3 讨 论

目前，临床治疗晚期CRC 患者的方法较多，其中SOX一线化疗方案应用较广泛，该化疗方案由替吉奥和奥沙利铂组成，前者可破坏肿瘤细胞DNA，有效杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤增殖；后者具有促进5-氟尿嘧啶形成的作用，二者联合可发挥协同作用，具有良好抗肿瘤效果，临床应用广泛。但单独采用SOX 方案一线化疗仍有部分患者获益不佳。

表6 两组生存质量改善率比较[例(%)]

肿瘤组织中存在大量新生血管，新生血管为肿瘤细胞的增殖、转移提供了动力支持[3]。抑制肿瘤内血管生成可以抑制肿瘤细胞的生长，因此抗血管生成药物的治疗作用越来越受到临床重视。作为目前常用的抗血管生成类药物，重组人血管内皮抑制素不仅能阻止血管生成、抑制血管内皮细胞迁移，还可加速细胞毒类药物在体内的分布，促使肿瘤内血管正常化，有效抑制肿瘤细胞增殖[4]。本研究中43 例晚期CRC 患者采用SOX 方案一线化疗联合应用重组人血管内皮抑制素治疗，疾病控制率高达74.42%，明显高于单用SOX方案化疗的对照组（P ＜0.05），而各种不良反应的发生率与对照组比较差异无显著性（P ＞0.05），显示治疗效果显著改善的同时未增加不良反应，具有一定安全性。重组人血管内皮抑制素可抑制肿瘤内新生血管生成，通过阻碍肿瘤血液供应达到抑制肿瘤细胞养分供给的目的，肿瘤因缺乏必要养分支持，从而逐渐缩小或消退[5]。本研究中，研究组化疗3 个周期后血清VEGF 水平低于对照组（P ＜0.05）。VEGF 作为血管形成的重要调节因子，其水平升高可促进机体形成新生血管，与肿瘤细胞增殖、浸润及转移复发存在紧密关系[6]。SOX 方案联合重组人血管内皮抑制素治疗能有效降低血清VEGF 水平，抑制肿瘤内新血管生成，这是其抑制肿瘤增殖的重要机制。

报道显示，血清CYFRA21-1、CEA 均为肿瘤标志物，二者在恶性肿瘤患者体内的高表达与患者病情密切相关[7]。本研究中发现，重组人血管内皮抑制素联合SOX 方案一线化疗能明显下调晚期CRC 患者血清CYFRA21-1 和CEA水平，且能提高患者生存质量改善率，延长无进展生存期和总生存期。表明重组人血管内皮抑制素联合SOX 方案一线化疗能进一步控制肿瘤细胞增殖，改善患者生存质量，延长患者生存期。

本研究尚存在样本选取量较少等不足，有待以后多渠道、多中心选取样本，进一步研究。