抑郁障碍患者自主神经功能研究进展

杜艺炜，王高华，王惠玲，肖玲

从2005年到2015年，抑郁障碍(MDD)患病率增加了18.4%，根据目前趋势估计抑郁症将是全球致残的主要原因[1]。MDD患者经常伴有躯体症状[2-3]，如胸闷、胃胀、躯体疼痛等。这些抱怨通常是患者初次就诊的主要原因。在严重病例中，自主神经功能障碍是包括MDD在内的各种精神疾病常见特征[4]。研究[5]认为，导致躯体症状的原因是自主神经功能障碍不平衡，即交感神经系统活动增加和副交感神经系统活动减少。此外，研究[6-7]发现躯体症状作为MDD患者的预测因素出现，表明躯体症状的存在与抑郁的程度及预后有关。

交感神经系统和副交感神经系统是自主神经功能障碍两个主要分支。交感神经系统为身体应对紧张或紧急情况做准备，如打架或逃跑；而副交感神经系统在正常情况下控制身体过程[8]。

1 MDD与心率变异性(HRV)

HRV被定义为两次心跳之间的变化，通常用心电图来测量，它广泛用于检测自主神经功能障碍的相关研究[9]。HRV被认为反映了人体对微妙的环境挑战和变化的反应能力，较高的HRV意味着自主神经功能应对变化的心理、社会和物理环境有良好的灵活性。HRV的测量相对便宜、无创，并且大量研究表明MDD和心血管疾病间存在双向联系，心血管疾病影响着MDD的发生与发展，另外心血管疾病也被认为是MDD的继发症状[10]。HRV增高反映心脏功能正常，降低反映的是自主神经功能不灵活，并且随着时间的推移可能会增加心血管疾病的风险[11]。纵向研究[12]表明，MDD患者心血管疾病风险增加了近两倍，而死于心脏事件的可能性增加了近3倍。HRV低甚至被证明可以预测那些没有心血管疾病病史的患者未来的心血管不良事件[13]。

1.1 HRV的测量 HRV 的记录和分析分为静态(时间为数分钟)和动态分析(时间可长达24 h)。HRV评估方法分为时域、频域和非线性分析。常用的时域指标有正常R-R间期标准差(SDNN)、相邻R-R 间期的均方根(RMMSD)以及相邻R-R 间期大于50 ms 占R-R 间期总数的百分比(PNN50)等。SDNN可以反映交感神经系统和副交感神经系统的活动。RMSSD和PNN50是副交感神经系统活性的高度特异性指标[14]。常用的频域指标有总域值(TP)、低频成分(LF)、高频成分(HF)以及低频高频比(LF/HF)。低频功率(0.04～0.15 Hz)由交感神经系统和副交感神经系统介导，高频功率(0.15～0.40 Hz)主要由副交感神经系统介导。LF/HF用来评估心脏活动期间两个自主神经分支的相对平衡[4]。非线性动力学方法的核心思想是测量心率信号中所包含的信息量(复杂性或不规则性)，具体指标包括熵(Entropy)和庞加莱图(Poincaré plot)等。

时域、频域和非线性动力学指标各有优缺点。时域指标计算方法简单直观，是最为便捷的指标，但不易区分交感神经系统和副交感神经系统活动；频域指标采用频谱分析，方法略为复杂，但优点在于高频成分可较好反映副交感神经系统中迷走神经的活动，低频成分可反映交感神经系统和副交感神经系统的共同活动，低频/高频比可反映交感神经系统和副交感神经系统的平衡性，目前应用范围最广；非线性指标可揭示心脏自主调节系统的复杂性特点，但其生理意义尚不明确，因而仍未得到普遍使用。

1.2 尤因实验 尤因实验(Ewing test)是心血管自主反应性的临床自主测试，已经成为一种标准工具，用于检查自主神经功能和模拟评估MDD的应激反应，并且不需要昂贵的或特定的设备[15-16]。尤因试验分为4个基本环节:①静息状态：受试者采取坐立位，静息状态自主呼吸4 min; ②深呼吸状态：患者吸气屏住呼吸5 s，然后呼气再屏住呼吸5 s，重复6次，共1 min的深呼吸状态; ③Valsalva试验：受试者保持呼吸15 s，呼气放松15 s，重复3次，共90 s; ④站立状态：受试者采取站立位，保持2 min自主呼吸。试验中每个状态之间，参与者有30 s放松和调整时间。整个尤因试验持续时间为10 min。

1.3 MDD患者HRV的改变 与健康个体相比，MDD患者自主神经功能异常表现为自主神经张力的改变，导致副交感神经活动减少，交感神经活动增加，自主神经功能失衡，HRV参数(如LF、HF、SDNN、RMSSD及PNN50)降低[17-18]。

两项荟萃分析[18-19]已经证明HRV与成人MDD有关;但也有观点认为抗抑郁药是导致MDD患者HRV降低的主要事由[20-21]；还有研究[19]认为，虽然使用三环抗抑郁药(TCA)与HRV大幅降低有关，但其他抗抑郁药包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)并未发现对HRV产生影响。

Ewing测试中，正常对照组静息状态下自主神经功能平衡[22-23]；在深呼吸和Valsalva试验状态下，人处于应激状态，可导致自主神经系统失衡，其中副交感神经活动占主导地位[24-25]；在站立状态下，心率加快，交感神经活动增加，副交感神经活动减少。

通过时域、频域和非线性动态的测量[18-19]，MDD患者的HRV明显低于健康个体。在静息状态下，MDD患者HRV参数如HF低于健康个体；表明了交感神经激活减少[26]；在深呼吸和Valsalva试验状态下，与MDD患者副交感神经活性相对应参数如SDNN、RMSSD等都远远低于健康个体；这一结果也证实了在长期抑郁状态下出现副交感神经系统功能障碍。当MDD患者副交感神经系统受刺激时不能像健康人那样激活增加；在站立状态下，MDD患者的LF/HF高于健康个体。由于LF/HF反映自主神经功能平衡；提示MDD患者交感神经激活增加，交感神经系统与副交感神经系统平衡紊乱。

2 MDD与胃动力

有研究[27]表明，胃肠道症状与MDD和焦虑症密切相关；MDD患者经常伴有自主神经功能紊乱症状[28]，并且与贝克抑郁自评量表(BDI)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)和蒙哥马利抑郁评定量表(MADRS)评估的疾病严重程度相关。应用胃电图评估MDD患者胃运动的研究[28]表明，胃肌电活动发生了变化。

2.1 胃电图 胃电图通过使用皮肤电极测量胃肌电活动；信号包含慢波(电控活动)和脉冲活动。采用自适应运行谱分析法测定胃肌电活动百分比。在禁食一夜之后，研究人员在早上对患者进行数据采集。记录空腹状态下胃电图30 min，然后在标准餐(300千卡)消化过程中再记录30 min。

胃节律失常包括胃动过缓、胃动过速和胃无节律。胃动过缓，主要与迷走神经调节有关，是由位于胃体的正常起搏频率降低引起的。胃动过速和胃无节律比例增加可能与交感神经调节有关。主频率(ICDF)的不稳定系数和主功率(ICDP)是胃电峰稳定性指标，反映胃慢波变化。慢波耦合的百分比是两个胃电图通道间耦合的度量，定义为记录慢波耦合的时间段数与总段数之比；它是胃中下段收缩频率和传播方向的最终决定因素。

有研究[28-29]发现，MDD患者胃动过缓减少；反映了肠神经系统迷走神经调节减少；而MDD患者胃动过速增加，是交感神经系统调节的反映，是由于位于胃窦外部起搏活动引起，起搏活动位于胃腔内，向后传播至胃体。另有研究[30]发现，胃动过速与自主神经系统症状评分呈正相关，表明胃动过速与饱腹感、上腹部不适和恶心感有关；腹泻或出汗等自主神经系统症状与交感神经调节增强有关，而口干或便秘等症状则被认为与副交感神经功能减弱有关。SSRI、5-羟色胺和去甲肾上腺素选择性再摄取抑制剂(SNRI)等抗抑郁药对肠神经系统的影响的相关研究目前较少。

2.2 呼气试验13C-呼气试验检查胃功能前11 h 需要限制食物、液体、药物和尼古丁的摄入。检查在早上开始，第1次呼吸样本的值为参考值;在此之后，给患者300 ml测试饮料，其中溶解了100 mg13C-乙酸钠。该饮料必须在2 min内饮用，然后在3 h内每隔15 min收集12个呼吸样本。利用同位素选择性非色散红外光谱(NDIRS)计算呼吸样品中CO2的同位素比值12CO2/13CO2。

研究[31]显示，MDD患者胃排空最大速率(Tmax)和胃半排空时间(T1/2b)明显晚于对照组，说明MDD患者胃整体运动缓慢；与无自主神经系统胃肠症状的MDD患者相比，有自主神经系统胃肠症状的MDD患者胃排空无明显延迟；持续时间与Tmax或T1/2b无显著相关性；MDD严重程度(BDI和HAMD评分)与Tmax呈负相关。研究[32]发现，抑郁症状往往会随着年龄的增长而发生变化，不再主要与情绪有关，而是与躯体症状状态有关；老年MDD患者明显比年轻患者有更多的自主神经系统症状，但没有明显的胃排空延迟[31]。

3 总结与展望

对于伴随自主神经系功能紊乱的MDD患者，早期诊断和早期治疗是必要和关键的。目前诊断MDD主要通过医生主观评价和量表评估相结合；因此，应该建立一种客观的方法来诊断MDD。目前尚缺乏通过自主神经功能变化诊断MDD的相关研究。更好地了解MDD所特有的自主神经系统功能变化将能为诊断和治疗MDD提供指导，这可能进一步降低MDD患心血管疾病和其他身体健康问题的风险。