USP10与常见癌症的诊治及预后关系研究现况

成迎迎　黄小英　龙喜带

[专家介绍]龙喜带，医学博士、教授、博/硕士研究生导师，国际UPTODTAE临床顾问翻译指导专家、广西特聘专家、广西高校卓越学者、广西新世纪人才工程第二层次人选、上海市曙光学者、湖北省光谷高科技园区光谷学者，是中国抗癌协会肿瘤病理学专业委员会青年委员、广西抗癌协会肿瘤病理学专业委员会副主任委员。主要研究方向为肝癌的分子流行病学、临床病理学与发病学，作为项目负责人共获国家自然科学基金资助项目4项（含面上项目2项）和广西自然科学基金4项（含重点项目和创新团队项目各1项），在Nature Genetics、Cancer Cell、Hepatology、Epidemiology等国际知名杂志发表论著26篇，出版医学专著12部，以第一完成人获得国家教育部国务院学位办博士生学术新人奖 1项和广西自然科学奖二 等奖2项，是Hepatology、Journal of Hepatology等杂志的通讯评委。

【摘要】 泛素特异性蛋白酶10（USP10）是去泛素化酶（DUB）家族中的重要成员之一，该酶主要通过泛素依赖的蛋白分解代谢、泛素周期等途径调控细胞增殖、凋亡，DNA损伤修复，炎症反应等过程。另外，USP10在多种癌症发生发展中的重要作用越来越受关注。现就USP10与常见癌症的诊治与预后的研究现状进行综述，以期发现与USP10相关的某些关键的分子机制，为癌症诊断与治疗提供参考。

【关键词】 泛素特异性蛋白酶10（USP10）;调控机制;宫颈癌;胃癌;结直肠癌

中图分类号：R73 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.10031383.2020.01.002

【Abstract】 Ubiquitinspecific protease10（USP10） is one of the important members of the deubiquitinating enzyme familyinvolved in the regulation of cellular biological processes，such as cell proliferation，apoptosis，DNA damage repair and inflammation response.The important role of USP10 in the occurrence and development of cancers gains more and more recognition.Here，the research progress in tumorigenesis of USP10 was reviewed to discover some key molecular mechanisms associated with USP10 and provide diagnostic and therapeutic ideas for cancers.

【Key words】 USP10;regulation mechanism;cervical cancer;gastric cancer;colorectal cancer

蛋白质是生命活动的承担者，经过DNA转录翻译后的蛋白质还需要进一步修饰成熟后才能發挥功能，较为常见的修饰方式包括磷酸化、甲基化、泛素化等，其中泛素化这一修饰方式则更为复杂而有序。泛素化影响细胞的基因转录、分化、凋亡等进而影响机体的生长、发育，发挥着十分重要的作用。泛素化是可逆的，其可逆过程称为去泛素化，由去泛素化酶（deubiquitinating enzyme，DUB）调节和介导。靶蛋白被泛素化后可经蛋白酶体降解，或导致结构功能改变进而产生一系列生物学效应。而DUB通过解离泛素化的靶蛋白上的泛素而阻止蛋白质的泛素化过程。

人类大概有100多种去泛素化酶，主要分为两大类：半胱氨酸水解酶类和金属蛋白酶类。按其结构和作用可分为以下六种[1]：泛素C末端水解酶家族（UCHs）、卵巢肿瘤相关蛋白酶家族（OTUs）、泛素特异性蛋白酶家族（USPs）、Josephin结构域蛋白家族（MJD）和JAB1/MPN/Mov34蛋白酶家族（JAMM）以及单细胞趋化蛋白诱导蛋白家族。其中，以USPs成员最多，结构最具多样性，包括USP3、USP13、USP15、USP18、USP22等。USPs主要参与促进蛋白质的稳定或降解以及细胞内的信号转导通路，调节维持着细胞内环境的自稳态。USP10是USPs成员之一，在体组织内广泛分布。研究表明USP10参与p53、PCNA、MSH2、Notch及张力蛋白同源的第10号染色体缺失的磷酸酶（PTEN）等蛋白的去泛素化，因此USP10不仅参与细胞增殖、分化、自噬，甚至是在癌症的发生发展过程中都有着重要作用，近年来受到人们的广泛关注。本文就USP10与常见癌症的研究现状进行综述。

1 USP10的结构及生物学功能

USP10基因位于第16号染色体长臂24区1带[2]，包含18个外显子，其编码的USP10蛋白由798个氨基酸构成，相对分子质量约为92.9 kD[3]，主要分子结构域由一个Ataxin2C和一个USP组成。其分子功能结构主要是半胱氨酸型内肽酶和泛素巯基酯酶。USP10主要定位在细胞质中，可以对翻译后转移至细胞质中的多种蛋白质去泛素化，通过与G3BP之间的相互作用调控细胞的增殖、细胞周期、凋亡与自噬等生理过程。

2 USP10对癌症演进的调控机制

2.1 USP10稳定p53蛋白及其定位

p53是一种肿瘤抑癌基因，分为野生型和突变型。野生型p53在正常细胞的编码、分裂和分化中起关键作用，因能够促进肿瘤细胞凋亡和不可逆的衰老过程以及对损伤DNA的修复而发挥抑癌作用。然而人类癌症中p53基因的核磷蛋白位点突变却也是最常见的，研究发现，至少50%癌症患者p53发生突变或者功能丧失转变为突变型。另一方面，p53蛋白的半衰期很短且非常不稳定，因此关于p53自身稳定性调控是肿瘤形成机制中的重要事件之一。p53稳定性的调控主要是通过翻译后修饰进行的，包括磷酸化及泛素化等修饰方式。磷酸化修饰通常由ATM、ATR、DNAPK等激酶介导，常被认为是稳定p53的第一步。泛素化修饰能引起p53特异性降解。

p53的泛素化对p53作用的发挥具有核心调控作用，也是目前研究最多的p53翻译后修饰过程[4]。p53的泛素化多通过MDM2蛋白的介导来完成，另外，有研究显示MDM2也可以不依赖p53途径泛素化[5]。USP4能稳定泛素连接酶ARFBP1加快p53的降解;USP5能特异性降解细胞核中的p53，进而调节p53的转录活性;USP49能在应激条件下去泛素化和稳定p53。USP10能同时稳定野生型和突变型p53，从而在肿瘤的发生过程中发挥双重作用，其可直接结合并去泛素化胞质内的p53，稳定p53的表达，并诱导其再次入核，调控p53介导的功能，补救了应激情况下USP7诱导的p53核内转运和降解失功能，因而具有稳定p53及其定位的功能[6]。在一项肺癌研究中[7]，USP10可以稳定p53蛋白，这一功能可以被胰岛素样生长因子2mRNA结合蛋白3（IGF2BP3/IMP3/KOC）减弱而促进肺癌的发生。Cheng等[8]研究显示USP10可能只对野生型p53起作用，并且敲除p53后对USP10表达没有影响，进而推测USP10可能位于p53的上游。然而各种肿瘤中USP10对野生型及突变型p53的作用的具体差异性还有待进一步研究证实。

2.2 USP10修饰调节Notch信号通路

Notch信号通路是细胞的生长过程中六大信号通路之一，其他还包括类固醇激素受体、受体酪氨酸激酶等。Notch信号通路是一种双相调控通路的单次跨膜糖蛋白二聚体，组成相对简单，没有第二信使的参与。Notch信号通路包括Notch受体（Notch14）、Notch配体（deltalike 1、3、4和jagged12，DSL蛋白）、转录因子（CSL）、相关调节因子和靶基因等[9]。Notch信号活化方式称为“三步蛋白水解模型”[10]。但是，Notch信号通路的简单性并不与其功能的复杂性相对应，主要是由于细胞内复杂的修饰调节机制，这一调节机制就包括泛素化[11]。Lim等[12]通过多种实验结果显示，USP10可以通过与Notch1受体胞内域NICD1相互作用逆转Notch1受体的泛素化，从而在缺氧/营养环境中的血管内皮细胞内Notch1受体增加，最终抑制内皮细胞的出芽与血管化。另外，多数研究表明癌症组织中的Notch信号通路在肿瘤的不同时期有着促进或抑制肿瘤的双重作用。而目前实验并没有研究USP10在肿瘤组织Notch信号通路中的作用，这有待进一步的实验进行验证。

2.3 USP10MSH2轴调节DNA损伤的敏感性与稳定性

MSH2是错配修复（MMR）基因家族之一，与MSH3、MSH6、MLH1、PMS1及PMS2共同组成MMR系统[13]。MMR是在DNA错误复制时识别、修复错配碱基以维持基因稳定性的机制。人类MMR基因不仅检验复制过程中的重复DNA，还可以参与其矫正，并与重复DNA重新结合。若MMR基因发生突变（主要包括MLH1、MSH2、MSH6与PMS2突变，尤以前二者突变多见）将引起产生重复DNA链的概率增加，进而DNA的修复过程错误率增加，引起DNA复制错误、人体DNA突变，从而引起结直肠癌及其他癌症（子宫内膜癌、胃癌等）的遗传易感性。这些由MMR基因突变导致的一系列结直肠癌综合征简称为Lynch综合征。通过MMR突变基因分析可以早期识别肠镜检查的高风险病例。有研究显示[14]，USP10通过与MSH2的氨基末端连接形成USP10MSH2轴调节MSH2对DNA损伤的敏感性与稳定性。一项非小细胞肺癌（NSCLC）的队列研究显示，在NSCLC组织中USP10与MSH2表达存在明显相关性，二者对于NSCLC的发生具有一定的作用，但对于其临床特征与预后没有明显相关性[15]。

2.4 USP10延长PTEN半衰期

PTEN基因，即张力蛋白同源的第10号染色体缺失的磷酸酶，与之前发现的p53同属抑癌基因。PTEN基因位于人第10号染色体上，编码由403个氨基酸组成的PTEN抑癌蛋白，同时具有磷脂磷酸酶和蛋白磷酸酶两种酶的生物活性。PTEN蛋白在癌细胞凋亡、周期阻滞、迁移等途径中发挥抑癌功能。多项研究显示，PTEN蛋白的翻译后修饰调控是维持其稳定性的重要途径，包括磷酸化、乙酰化和泛素化等修饰。其中，泛素化过程是可逆的，泛素化去泛素化过程对于细胞PTEN蛋白的稳定作用尤为突出。研究发现，即使p53与PTEN蛋白活性之间相互影响，USP10可以直接作用于PTEN蛋白（而不依赖p53调控），过表达USP10可以延长PTEN的半衰期，敲低USP10后对PTEN及其P13KAKT通路有负性调节作用。在肺癌组织内USP10通过去泛素化PTEN蛋白而抑制癌组织的生长和侵袭[16]。

3 USP10对常见癌症演进的调控作用

USP10作为特异性去泛素化酶在细胞生命活动中有重要作用，其在癌症中的作用近年来也受到越来越多的关注，USP10參与多种癌症的发生、发展，是癌症诊断、预后预测的潜在分子标志物。肿瘤组织中USP10差异性主要表现在蛋白质水平，而在RNA水平多无明显差异，USP10在多数癌症中发挥着抑癌作用（如宫颈癌、胃癌等），也有少数报道USP10有促癌作用（如乳腺癌），甚至在结直肠癌中有对肿瘤截然不同的实验结果。

3.1 USP10与宫颈癌

宫颈癌是威胁全球妇女健康及生命的常见癌症，目前其发病率占女性恶性肿瘤第四位[17]。虽说宫颈癌的防治重点在我国农村经济落后地区，但是城市的防治形势也不应轻视。HPV感染、生殖及性行为是宫颈癌发病的高危因素[18]。去泛素化酶与宫颈癌的相关性一直受到人们的关注，有实验研究表明，USP12、USP9X有促进宫颈癌发生发展的作用。早在2011年国外研究显示[19]，USP10与雄激素受体结合并增强受体相关靶基因转录。2017年张志珊[20]通过对3例宫颈癌组织及癌旁组织的全外显子测序并与COSMIC数据库中所记录的突变基因对比后发现，USP10等三个指标在2个宫颈癌标本中存在，由此推测其与宫颈癌的发生相关。此外，临床病理研究结果示USP10在宫颈鳞状细胞癌中表达下调，且与宫颈癌的浸润、转移及患者预后密切相关，推测其可能参与宫颈癌的发生发展过程。与USP10相似，去泛素化酶CYLD在宫颈癌中也呈现低表达[21]，再一次印证了去泛素化酶与宫颈癌的相关性，不同的去泛素化酶对宫颈癌作用不同。目前USP10等去泛素化酶在宫颈癌中的研究很少，具体的针对性的靶向诊疗策略也有待相应的实验研究进一步更新。

3.2 USP10與胃癌

胃癌是消化道常见的癌症，发病率和死亡率分别为全球肿瘤第五位和第三位[17]。与多数癌症一样，胃癌在早期无明显的临床症状而不易被察觉，多数胃癌被发现时已是晚期，此时癌症多已转移而丧失手术机会[22]。Li等人[23]实验显示USP10的表达量与胃癌的浸润深度、淋巴结转移、TNM分期等呈负相关，随后又经实验显示S100A12与USP10在胃癌组织中存在相关性，二者在胃癌组织中表达低于非胃癌组织，而实验中S100A12与p53无明显相关性。提示S100A12与USP10或许可以作为胃癌的预后指标。随后有研究者报道了与胃癌发生、发展、浸润、预后相关的TM4SF1与S100A12及USP10无相关性[24]。另外，Cheng等[8]研究显示DZNep通过USP10去泛素化作用稳定胃癌抑制基因p53的表达调节，进而发挥抑癌作用，而且这一过程不通过p53MDM2链接带完成，DZNep在胃癌中的这一研究机制已开始用于临床治疗且疗效较好。对于USP10在胃癌中的其他分子机制有待进一步探究。

3.3 USP10与结直肠癌

结直肠癌是消化道最常见的癌症，据统计[25]，2012年结直肠癌全球新发病例约136.06万，死亡病例约69.39万，近年来仍以平均每年4.2%的速度稳步增长，尤其在年轻人群中的发病率及病死率显著上升。因此结直肠癌防治工作受到人们的高度重视，需要寻找一种敏感性和特异性高的指标来预测结直肠癌的发病及复发风险、临床预后，从而进行个体化的诊疗。实验显示，USP10在结直肠癌中低表达，并且与结直肠癌的发生有关，与其发展及预后无明显相关性，林慧娟等[26]通过对胃癌组织分析发现与胃癌发生相关的Paxilllin蛋白与UPSP10没有相关性。Lin等[27]通过细胞学实验发现USP10可以通过去泛素化作用稳定SIRT6蛋白，从而拮抗cmyc的转录激活，最终抑制结直肠腺癌的发生。然而，2018年Ouyang等[28]通过多种实验证明USP10能够稳定MSI2修饰相关的去泛素酶链来调节MSI2的表达实现促进结直肠癌的作用。这一观点与之前的USP10具有抑制结直肠癌的观点相悖，而且涉及的具体机制也完全不同。由于USP10在结直肠癌中研究不多，其在结直肠癌中的具体作用有待进一步证实。

4 结语

除了以上的几种常见肿瘤存在与USP10相关性，研究显示，肝癌中USP10通过抑制mTOR的活性有抑癌作用[29]，在肺癌中USP10低表达，敲除后加速肺癌的生长和侵袭[16]。然而，USP10在乳腺癌、胶质瘤中有促肿瘤作用。另外，USP10在食管癌、前列腺癌中也有数篇报道。去泛素化酶在癌症中的作用是近年来学术界研究的热点，USP10在肿瘤中的突出作用尤其受到人们关注，但是，目前USP10的研究仍较少，很多作用机制仍不是十分清楚，随着研究进展，USP10 更多功能、调节机制以及与癌症的关系将会逐渐被阐明，USP10可能成为新的预后指标与治疗靶点。

参 考 文 献

[1] 杨偲，闫国贝，杨潮，等.USP10的分子功能及在肿瘤中的研究进展[J].生命科学研究，2016，20（4）： 353357.

[2] Zeng Z，Wu HX，Zhan N，et al.Prognostic significance of USP10 as a tumorassociated marker in gastric carcinoma[J].Tumour Biol，2014，35（4）：38453853.

[3] Soncini C，Berdo I，Draetta G.RasGAP SH3 domain binding protein （G3BP） is a modulator of USP10，a novel human ubiquitin specific protease[J].Oncogene，2001，20（29）：38693879.

[4] Sane S，Rezvani K.Essential Roles of E3 Ubiquitin Ligases in p53 Regulation[J].Int J Mol Sci，2017，18（2）.pii： E442.

[5] Wang W，Cheng JW，Qin JJ，et al.MDM2NFAT1 dual inhibitor，MA242：Effective against hepatocellular carcinoma，independent of p53[J].Cancer Lett，2019，459：156167.

[6] Jochemsen AG，Shiloh Y.USP10： friend and foe[J].Cell，2010，140（3）：308310.

[7] Zhao W，Lu D，Liu L，et al.Insulinlike growth factor 2 mRNA binding protein 3 （IGF2BP3） promotes lung tumorigenesis via attenuating p53 stability[J].Oncotarget，2017，8（55）：9367293687.

[8] Cheng LL，Itahana Y，Lei ZD，et al.TP53 genomic status regulates sensitivity of gastric cancer cells to the histone methylation inhibitor 3deazaneplanocin A （DZNep）[J].Clin Cancer Res，2012，18（15）：42014212.

[9] 王晓清，袁国强，潘亚文.肿瘤Notch信号通路的研究进展[J].基础医学与临床，2018，38（7）： 10251028.

[10] Fiuza UM，Arias AM.Cell and molecular biology of Notch[J].J Endocrinol，2007，194（3）：459474.

[11] Skwarek LC，Garroni MK，Commisso C，et al.Neuralized contains a phosphoinositidebinding motif required downstream of ubiquitination for delta endocytosis and notch signaling[J].Dev Cell，2007，13（6）：783795.

[12] Lim R，Sugino T，Nolte H，et al.Deubiquitinase USP10 regulates Notch signaling in the endothelium[J].Science，2019，364（6436）：188193.

[13] Iyer RR，Pluciennik A，Burdett V，et al.DNA mismatch repair：functions and mechanisms[J].Chem Rev，2006，106（2）：302323.

[14] Zhang M，Hu C，Tong D，et al.Ubiquitinspecific Peptidase 10 （USP10） Deubiquitinates and Stabilizes MutS Homolog 2 （MSH2） to Regulate Cellular Sensitivity to DNA Damage[J].J Biol Chem，2016，291（20）：1078310791.

[15] Zeng Z，Li D，Yu T，et al.Association and clinical implication of the USP10 and MSH2 proteins in nonsmall cell lung cancer[J].Oncol Lett，2019，17（1）：11281138.

[16] Sun J，Li T，Zhao Y，et al.USP10 inhibits lung cancer cell growth and invasion by upregulating PTEN[J].Mol Cell Biochem，2018，441（12）：17.

[17] Bray F，Ferlay J，Soerjomataram I，et al.Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394424.

[18] 王宇，宋淑芳，刘凤.我国宫颈癌流行病学特征和发病高危因素的研究进展[J].中国妇幼保健，2019，34（5）： 12071209.

[19] Draker R，Sarcinella E，Cheung P.USP10 deubiquitylates the histone variant H2A.Z and both are required for androgen receptormediated gene activation[J].Nucleic Acids Res，2011，39（9）：35293542.

[20] 张志珊.全外显子测序在筛选宫颈癌相关突变基因中的应用[J].医学临床研究，2017，34（11）：21442146.

[21] Sanches JGP，Xu Y，Yabasin IB，et al.miR501 is upregulated in cervical cancer and promotes cell proliferation，migration and invasion by targeting CYLD[J].Chem Biol Interact，2018，285：8595.

[22] 崔笑雯，汤翠菊.循环肿瘤细胞在胃癌中的研究进展[J].东南国防医药，2019，21（3）：282286.

[23] Li D，Zeng Z，Yu T，et al.Expression and clinical implication of S100A12 in gastric carcinoma[J]. Tumour Biol，2016，37（5）：65516559.

[24] Peng XC，Zeng Z，Huang YN，et al.Clinical significance of TM4SF1 as a tumor suppressor gene in gastric cancer[J].Cancer Med，2018，7（6）：25922600.

[25] Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al.Global cancer statistics，2012[J].CA Cancer J Clin，2015，65（2）：87108.

[26] 林慧娟，曾智，陈龙艳，等.paxillin蛋白及mRNA在胃癌組织中的表达及生物信息学分析[J].疑难病杂志，2016，15（3）：268272.

[27] Lin Z，Yang H，Tan C，et al.USP10 antagonizes cMyc transcriptional activation through SIRT6 stabilization to suppress tumor formation[J].Cell Rep，2013，5（6）：16391649.

[28] Ouyang SW，Liu TT，Liu XS，et al.USP10 regulates Musashi2 stability via deubiquitination and promotes tumour proliferation in colon cancer[J].FEBS Lett，2019，593（4）：406413.

[29] Qi H，Li T，Luo H，et al.USP10 suppresses tumor progression by inhibiting mTOR activation in hepatocellular carcinoma[J].Cancer letters，2018，436：139148.

（收稿日期：2019-07-08 修回日期：2019-08-19）

（编辑：潘明志）