血清胃功能、幽门螺杆菌抗体检测在早期胃癌筛查中的研究进展

许 草，牛小平

(皖南医学院 1.研究生院；2.弋矶山医院消化内科，安徽 芜湖 241000)

胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，其发病率和死亡率分别居全球癌症发病和死亡的第5位和第3位[1]。东亚国家是全球胃癌发病及死亡率最高的地区，我国胃癌年死亡率占世界同期总死亡率的40%以上，在全国，胃癌发病率是恶性肿瘤发病率的三分之一，占消化道恶性肿瘤的首位，严重威胁着广大人民群众的身体健康。早期胃癌缺乏特异性症状和体征，导致检出率较低，尤其我国早期胃癌的检出率仅10%左右。目前，我国发现的胃癌约90%属于进展期，进展期胃癌治疗后5年生存率不足30%，而早期胃癌治疗后5年生存率可超过90%，甚至达到治愈效果[2]。因此，早发现、早诊断、早治疗对减少胃癌死亡率至关重要，对早期胃癌的筛查也是降低胃癌发病及死亡率的重要措施，是防治胃癌工作中的重中之重。目前，对胃癌诊断的“金标准”仍是胃镜+病理活检，但胃镜检查过程痛苦，价格昂贵，对仪器及检查者的要求较高，至其无法有效地应用于大规模人群胃癌筛查中。近年来，利用血清学方法筛查早期胃癌已逐步应用于临床，即用血清中PG、G-17、Hp抗体等血清学指标对早期胃癌进行筛查。

1 胃蛋白酶原与早期胃癌

PG是胃蛋白酶的前体，可分为胃蛋白酶原I(PepsinogenI,PGⅠ)和胃蛋白酶原II(PepsinogenII,PGⅡ)两个亚群，PGⅠ主要由胃底腺的主细胞和黏液颈细胞分泌；PGⅡ除由以上细胞分泌外，还可由贲门腺、幽门腺的黏液颈细胞及十二指肠上段产生。一般约有1%的PG透过胃黏膜毛细血管进入血液循环，并稳定存在于其中。血清PGI和PGII反映胃黏膜腺体和细胞的数量，也间接反映胃黏膜不同部位的分泌功能，监测血清PG含量可作为监测胃黏膜状态的手段[3]。Lauren’s分型将胃癌分为肠型胃癌和弥漫型胃癌，我国肠型胃癌的发病率明显高于弥漫型胃癌。肠型胃癌的发生是从正常胃粘膜→慢性浅表性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠化生→异型增生→肠型胃癌的经典多步模式(Correa模式)。慢性萎缩性胃炎时，胃粘膜上皮和腺体萎缩，主细胞数量减少，其分泌的PGI也减少，因分泌PGII的腺体分布广泛，血清PGII水平则相对稳定。当萎缩进一步发展，伴有肠上皮、假幽门腺化生时，PGⅡ分泌增加。因此，随着胃粘膜萎缩的加重，血清PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)呈逐渐下降趋势。在胃癌患者中，癌灶内抑癌基因低表达、原癌基因及侵袭基因的高表达也会导致血清PGR值的降低。目前通常把PGⅠ<70 μg/mL和PGR<3.0作为筛查早期胃癌的标准，但各项研究得出的最佳临界值尚不相同，Shikata K等[4]的研究认为，PGⅠ<59 μg/mlP、PGR<3.9时最具预测性。但血清PG的水平会受到年龄、性别、Hp感染程度的影响[5]。Mitsuru Kaise等[6]一项研究表示成功根除Hp两月后，87.1%的PG检测阳性病例转为阴性，这提示PG检测可能会低估Hp根除者的胃癌风险。而且在弥漫性胃癌中，PG检测结果往往呈阴性，若单独使用PG法筛查早期胃癌会导致漏诊率大。

2 胃泌素-17与早期胃癌

胃泌素(Gastrin，G)又称为促胃液素，是一种重要的胃肠激素。人体中,95%以上有生物活性的胃泌素主要是G-17和G-34，其中80%～90%是G-17。G-17 仅由胃窦部G细胞合成和分泌，因此G-17是反映胃窦黏膜损伤情况的重要指标。当发生萎缩性胃窦炎时，胃窦G细胞数量减少，从而血清G-17水平降低；但在萎缩性胃体炎中，胃酸水平下降，血清G-17水平反馈性升高；当黏膜萎缩累及全胃时，血清G-17水平会略高于胃窦黏膜萎缩，但仍低于胃体黏膜萎缩。由此可见，血清G-17水平可以协助判断胃黏膜是否萎缩及萎缩部位。研究认为[7-9]，胃泌素可通过诱导AMPKα促进胃癌的自噬而发挥致癌作用；可与胃泌素受体结合促进细胞增殖、癌灶转移；还能激活胃癌中的缺氧诱导因子-1α/β-catenin/VEGF轴来促进胃癌血管生成。这表明，胃泌素与胃癌的发生、发展及转移密切相关。Dong Z等[10]在2394例有消化道症状的人群中进行了一项关于血清学指标在不同胃部疾病中诊断价值的研究，结果显示，胃癌组血清G-17水平明显高于慢性萎缩性胃炎组及慢性非萎缩性胃炎组，差异有统计学意义。Chao WX等[11]的研究表示，在健康对照组、癌前病变组及胃癌组中，血清G-17水平依次升高，差异均有统计学意义。

3 Hp抗体与早期胃癌

血清Hp抗体的检测可反应Hp的感染。Hp感染后，其鞭毛结构直接侵袭胃黏膜，分泌的高活性尿素酶和空泡毒素蛋白损伤胃黏膜上皮，首先引起慢性胃炎，并导致胃溃疡和胃萎缩，严重者则发生胃癌，可见，Hp感染与消化道疾病密切相关。1994年世界卫生组织(WHO)已将Hp列为人类的I类致癌因子，亚太地区胃癌防治指南也已将Hp的筛查和根除列为胃癌高危地区防治的根本措施。长期Hp感染会改变胃液酸碱度,使胃黏膜细胞代谢障碍，其代谢产物氨和磷脂酶持续破坏胃黏膜，让致癌因子直接作用于胃黏膜上皮细胞；Hp感染还可以作为细胞分裂的启动因素,使胃黏膜细胞增生活跃,DNA突变率增大。还有研究[12]认为，Hp感染会导致体内USF1低表达，进而驱动P53蛋白酶体降解，加速胃癌发生。Gong X等[13]在青年人群中进行的一项研究表明，早期胃癌患者血清Hp抗体的阳性率明显高于胃炎组及健康人群(P<0.05)。但有研究[14]认为，Hp感染与贲门癌发生的关系并不密切，可能因为贲门癌与胃黏膜萎缩关系不密切，而胃黏膜萎缩却是Hp感染发展至胃癌的中间产物[15]。

4 各指标联合应用于早期胃癌的筛查

ABC法学者普遍认为，联合使用血清学指标筛查早期胃癌的效果明显提高。2007年，日本开始将血清PG和Hp抗体联合检测来筛查早期胃癌，即ABC法。2014年发布的《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见》[16]中提到，PGI浓度≤70 ng/mL，PGR≤3.0通常作为萎缩性胃炎的诊断临界值，而PGI浓度≤70 ng/mL和PGR≤7.0则是我国高危地区胃癌筛查的临界值。以Hp抗体滴度≥10 μ/mL为临界值划分Hp阳性组(敏感性91.2%，特异性97.4%)[17]。根据检测结果分四组：A组为PG(-)Hp(-)，B组为PG(-)Hp(+)，C组为PG(+)Hp(+)，D组为PG(+)Hp(-)。A组为低危组，可不行内镜检查；B、C组为中危组，分别每3年、2年行内镜检查；D组为高危组，每1年行内镜检查。两种指标联合避免了用单一检测方法对B、D组人群的漏诊。有研究报道，约2%～10%的胃癌患者分为A组，30%的胃癌患者Hp抗体呈阴性，这可能与部分患者Hp已被有效根除、Hp抗体转阴有关[17]。有学者建议，A组应分为两大类，一类是Hp阴性病例，另一类是Hp阳性病例，但有效根除，提示A组Hp抗体滴度≥3U/mL，PGR≤4.3者应行内镜检查[18]。

新ABC法随着研究的深入，有报道[19]显示ABC法对胃窦癌检出率不高，存在假阴性，而G-17是反映胃窦黏膜损伤情况的重要指标，因此有学者提出了G-17联合PG的新ABC筛查策略。具体分组方法为：将“G-17≤1 pmol/L或G-17≥15 pmol/L”定义为G-17阳性；将“PGI≤70 μg/L且PGR≤7.0”定义为PG阳性，根据血清学结果分组，A组：G-17(-)PG(-)；B组：G-17(+)PG(-)或G-17(-)PG(+)；C组：G-17(+)PG(+)，A、B、C组胃癌发生风险依次升高。Li等[20]的一项比较新旧ABC法效果的研究认为：新ABC法对胃癌诊断具有较高的敏感性、特异性和诊断符合率，对其癌前病变具有较高的特异性和较低的敏感性。同时，该研究结果提示，两种筛查方法中都存在个别血清学正常的胃癌及癌前病变患者，他们被归为了低危的A组中。这可能由于血清PG、G-17的水平变化与胃粘膜萎缩、肠化生的关系比较密切，而对弥漫型胃癌发生风险的预测能力较差。

新型胃癌筛查评分系统2017年我国又提出新型胃癌筛查评分系统[2],通过对年龄、性别、PGR、G-17、和Hp抗体进行赋值来评估胃癌风险。不再以“定性”为基础，改用“定量”评分法。根据分值将目标人群分成3等级：高危(17～23分)、中危(12～16分)、低危(0～11分)，分别建议每1、2、3年行胃镜检查。分值来源于国家消化病临床研究中心进行的一项大数据多中心临床研究。该研究还指出，当PGR<3.89，G-17>1.50 pmol/L时，胃癌发生风险显著增高，这使新筛法有了新的血清学最佳界值，而不再是参考国外标准。新筛法还纳入了年龄、性别两个新指标，考虑了胃癌不同危险因素的权重，综合评价目标人群。且新筛法目标人群明确(年龄≥40岁，且有胃癌高发区和(或)Hp感染和(或)既往胃癌前疾病和(或)胃癌患者一级亲属和(或)饮食等其他风险因素)[2]，这显著提高了筛查效率，节约了医疗资源。但有研究[21]认为限定的筛查范围可理解为在癌前病变的人群中筛查胃癌患者，故其风险分级只能评估胃癌风险，不适合评估癌前病变风险，该研究也证明新筛法在三组人群中的胃癌前病变检出率均无统计学差异。倪栋琼等[22]研究表示：新筛法筛查早期胃癌有较高价值，且其高危组早期胃癌检出率高于低、中危组(P均<0.05)，潘杰等[21]研究认为新筛法在中、高危组检出率高于低危组(P<0.05)，但该评分系统对未分化型胃癌的风险评估价值有限，可能由于未分化型胃癌不是在胃黏膜萎缩的基础上发生，而该评分系统主要针对肠型胃癌，这一点与新旧ABC法一致。

5 总结

综上所述，随着研究的深入，血清学方法越来越全面高效。血清PG的检测为早期胃癌筛查提供了一种有价值的方法，尤其是PGⅠ、PGR对早期胃癌更具筛查及诊断价值。G-17能有效反应胃窦黏膜损伤情况，与胃癌的发生发展和转移关系密切。Hp感染更是胃癌的危险因素之一。ABC法联合使用血清PGI、PGR和Hp抗体筛查早期胃癌，相对于单一检测法，检出率明显升高，但对贲门癌、胃窦癌效果不佳，且危险分层易受Hp抗体转阴的影响。新ABC法则用G-17取代了Hp抗体，有效提高了胃窦癌的检出率。新型胃癌筛查评分系统除了联合PGR、G-17和Hp抗体这些血清学指标外，还纳入了年龄、性别两项胃癌危险因素，明确限定了目标人群，采用“定量”的评分方式，全面评估目标人群。该方法筛查早期胃癌的效果优越于新旧ABC法，但由于其目标人群的限定，使其不适用于胃癌前病变的危险分层。值得一提的是，三种血清学方法都主要是针对肠型胃癌，与胃黏膜萎缩密切相关，对早期弥漫型胃癌的检出效果尚且欠缺，因此，筛查早期胃癌的血清学方法有待更深入研究。