丁苯酞软胶囊治疗帕金森病痴呆疗效和安全性的Meta分析

罗文平，李小玉，叶 明，刘晓林

(蚌埠医学院第一附属医院神经内科，安徽 蚌埠 233004)

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一种常见于中老年的慢性、进行性、致残性的神经系统变性疾病[1]，其临床特征除运动迟缓、肌强直、静止性震颤及姿势步态障碍运动症状外，还常伴嗅觉减退、便秘、抑郁、睡眠障碍及认知功能障碍等非运动症状[2]。随着疾病的进展，约50%的帕金森病患者在确诊10年内发展为帕金森病痴呆(Parkinson disease dementia，PDD)，这一比例20年后可增加到83%[3-5]，这严重影响患者及其家庭的生活质量。目前，临床上主要使用胆碱酯酶抑制剂或美金刚等来改善帕金森病痴呆症状，虽有一定疗效，但效果并不十分理想。丁苯酞(L-3-n-butylphthalide，NBP，商品名：恩必普)是我国自主研制而成的Ⅰ类新药，具有重建微循环、保护线粒体、抑制氧化应激、炎症反应和神经元凋亡等多重功能[6]。丁苯酞能有效改善认知功能，被认为是治疗阿尔茨海默病的潜在药物[7]，近年来也被用于改善帕金森病的认知障碍，多项随机对照试验已经实施，但均是单中心小样本量的研究，其结果未得到系统评价的证实。本研究采用系统评价的方法，旨在对丁苯酞软胶囊治疗PDD的疗效及安全性进行评价，为其临床合理应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 (1)研究类型 RCT，无论是否采用盲法，语种限制为中文、英文。(2)研究对象 根据国际运动障碍学会(MDS)制定的PDD临床诊断标准或中华医学会神经病学分会PDD诊断标准诊断为PDD的患者[8-9]。(3)干预措施 对照组给予常规治疗或其他药物治疗，如美金刚、多奈哌齐、左旋多巴等；治疗组在对照组干预措施的基础上给予丁苯酞软胶囊治疗，剂量不限，疗程不少于8周。(4)结局指标 主要结局指标：认知功能情况：通过简易精神状态评价量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评价。次要结局指标：(1)总有效率(以认知功能改善或MMSE量表分数增加为有效，其余为无效)；(2)日常生活能力情况：通过日常生活能力量表(ADL)评价；(3)帕金森病评定量表(UPDRS)；(4)安全性指标：不良反应发生率。

1.1.2 排除标准 (1)不包含上述结局指标、无法准确提取数据的文献；(2)对重复发表的研究，选择报告最全面数据的研究。

1.2 资料来源计算机检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库、PubMed、EMbase、Wed of Science和The Cochrane Library数据库中关于丁苯酞软胶囊治疗PPD的随机对照试验，检索时限为2002年1月1日至2020年4月30日。

1.3 文献检索中文检索词包括：丁苯酞、丁基苯酞、恩必普、帕金森病、帕金森病痴呆；英文检索词包括：butylphthalide、Parkinson disease、Parkinson disease dementia。采用主题词和自由词相结合的检索方式，并追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。中文数据库以CNKI为例，其检索策略为：(丁苯酞OR丁基苯酞OR恩必普)AND(帕金森病OR帕金森病痴呆)；英文数据库以PubMed数据库为例，其检索策略如下：

1.4 文献筛选和资料提取由2名研究者(罗文平和李小玉)根据纳入及排除标准独立进行筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则讨论解决或由第三方协助判断，对缺乏资料的文献，尽量与文献作者取得联系予以补充。资料提取内容包括纳入研究的第一作者姓名、发表年份、样本量、干预措施、对照措施、疗程以及所关注的结局指标和结果测量数据等。

1.5 文献质量评价纳入文献的质量评价采用改良Jadad量表的进行，包括随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出与退出4项内容。合计总分1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。由2名研究者独立进行文献质量评价，如遇分歧，则讨论解决或由第三方协助解决。

1.6 统计分析采用Rev Man 5.3软件进行统计分析。二分类变量采用相对危险度(relative risk，RR)及其95%可信区间(confidence intervals，CI)表示，连续型变量采用标准均数差(standard mean deviation，SMD)及其95%CI表示。采用Cochrane’s Q检验和I2进行异质性检验，若I2≤50%且P>0.10时，可认为研究间异质性较低，采用固定效应模型进行Meta分析，若I2>50%且P≤0.10时，可认为研究间具有异质性[10]，对其异质性来源进行分析，并对可能导致异质性的因素进行亚组分析；如无异质性，采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果以森林图形式呈现。绘制漏斗图定性评估发表偏倚，漏斗图不对称提示存在发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果初检获得相关文献277篇，剔除重复文献161篇，通过阅读题目和摘要，排除明显不相关的文献100篇，对余下16篇文献阅读全文进一步筛选，最终纳入12个RCT[11-22]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征与文献质量评价结果纳入12个RCT，共989例PDD患者，其中治疗组494例，对照组495例。纳入研究的样本量从61到94不等。有8项研究治疗组在对照组基础上联合使用丁苯酞软胶囊200 mg，3次/d，另外4项研究联合使用丁苯酞软胶囊200 mg，2次/d，疗程8周到6个月不等。表1总结了纳入研究的详细特征。文献质量评价采用改良Jadad量表进行评价，6项研究得分3分，其余6项研究得分2分，均为低质量研究。见表1。

表1 纳入研究的基本特征

表1续表

2.3 Meta分析结果

2.3.1 MMSE评分 共8项研究[11-13,15,18-21]报道了MMSE评分，包括654例患者。异质性检验结果(I2=61%，P=0.01)，组间可见较大异质性，故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示：与对照组相比，治疗组提高PDD患者的MMSE评分更显著，且差异有统计学意义[SMD=0.87，95%CI(0.61，1.14)，P<0.001]。见图2。

图2 两组治疗后MMSE评分比较的Meta分析

2.3.2 MoCA评分 共6项研究[13,15-16,19-21]报道了MoCA评分，包括497例患者。异质性检验结果(I2=0%，P=0.51)，组间未见明显异质性，故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：与对照组相比，治疗组提高PDD患者的MoCA评分更显著，且差异有统计学意义[SMD=0.89，95%CI(0.71，1.08)，P<0.001]。见图3。

图3 两组治疗后MoCA评分比较的Meta分析

2.3.3 总有效率 共7项研究[12,15-16,19-22]报道了总有效率，包括571例患者。异质性检验结果(I2=0%，P=0.89)，组间未见明显异质性，故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：与对照组相比，治疗组的总有效率更高，且差异有统计学意义[RR=1.25，95%CI(1.16，1.34)，P<0.001]。见图4。

图4 两组治疗后总有效率比较的Meta分析

2.3.4 ADL评分 共7项研究[11,14,16-17,19,21-22]报道了ADL评分，包括553例患者。异质性检验结果(I2=87%，P<0.001)，组间可见显著异质性，故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示：与对照组相比，治疗组提高ADL评分更显著，且差异有统计学意义[SMD=1.82，95%CI(1.27，2.38)，P<0.001]。见图5。

图5 两组治疗后ADL评分比较的Meta分析

2.3.5 UPDRS评分 共6项研究[12-14,17,19,21]报道了UPDRS评分，包括507例患者。异质性检验结果(I2=26%，P=0.24)，组间未见明显异质性，故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示：与对照组相比，治疗组提高ADL评分更显著，且差异有统计学意义[SMD=-3.05，95%CI(-3.31，-2.79)，P<0.0001]。见图6。

图6 两组治疗后UPDRS评分比较的Meta分析

2.3.6 不良反应发生率 共2项研究[13,20]报道了不良反应发生率，包括155例患者。异质性检验结果(I2=0%，P=0.95)，组间未见明显异质性，故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示两组差异无统计学意义[RR=1.57，95%CI(0.54，4.54)，P=0.41]。见图7。

图7 两组不良反应发生率比较的Meta分析

2.4 发表偏倚及敏感性分析基于观察指标绘制漏斗图，发现散点基本对称分布于漏斗图两侧(图8a～8f)，提示无明显发表偏倚。对敏感性分析，采用逐一剔除研究的方法，对余下数据进行Meta分析，发现结果与未剔除前基本一致，提示结果相对稳定。

图8a MMSE评分的漏斗图

图8b MoCA评分的漏斗图

图8c 总有效率的漏斗图图

图8d ADL评分的漏斗图

图8e UPDRS评分的漏斗图

图8f 不良反应发生率的漏斗图

3 讨论

帕金森病的发病机制包括黑质致密部多巴胺能神经元变性丢失[23]，涉及突触传递、氧化应激、线粒体代谢、溶酶体自噬、神经炎症等过程[24]。PDD是帕金森病常见的非运动症状之一，对其进行有效的干预有助于提高患者的生活质量。丁苯酞是我国研制的一种新药，于2002年被国家食品药品监督管理局批准用于缺血性脑卒中的治疗，一直被报道能改善脑卒中后的神经功能，具有良好的安全性和耐受性[25]。近年来多项基于帕金森病动物模型的研究证实丁苯酞具有减轻炎症反应、减少氧化应激、保护线粒体等作用[26-27]，这与帕金森病的主要病理途径相吻合，提供了其用于帕金森病治疗的证据。查阅相关文献后，发现从2002年开始，为了评价丁苯酞治疗PDD的疗效和安全性，已经进行了多项随机对照试验，但都是单中心小样本量的研究，证据强度不高。故本研究对2002年1月1日至2020年4月30日间发表相关研究进行系统评价，为临床使用丁苯酞软胶囊治疗PDD提供依据。

本研究纳入MMSE和MoCA两项指标评估丁苯酞软胶囊对PDD患者的认知功能情况。MMSE评分最常用的认知功能障碍筛查工具之一[28]，包括定向力、记忆力、注意力、计算能力、语言能力和视空间认知能力6个方面，总分30分，分值越高，表示认知功能越好。本研究结果显示丁苯酞软胶囊能显著提高PDD患者MMSE评分，但Meta分析结果显示较大的异质性，由于纳入研究较少，未进一步进行亚组分析，但我们发现应小卫等[15]研究中纳入的PDD患者MMSE整体分数较低，认知功能普遍偏低，可能存在临床异质性。MoCA评分内容包括空间能力、执行能力、延迟回忆等8个认知域，总分30分，分值越高，代表认知功能越好。Hoops等[29]研究显示，MoCA评分用于评估PDD患者认知情况可能比MMSE评分更加可靠。本研究结果发现，治疗组的MoCA评分较对照组显著提高，丁苯酞软胶囊能有效改善PDD患者认知功能。此外，本研究还发现丁苯酞软胶囊在提高总有效率、改善帕金森病症状及日常生活能力方面优于对照组。在安全性方面，治疗组与对照组不良反应发生率差异无统计学意义。

已有多项研究表明丁苯酞可以改善认知功能[30-32]。丁苯酞能通过减少氧化应激，抑制神经元凋亡和炎症反应，改善突触功能，提高糖尿病小鼠的记忆和学习能力[33-34]。此外，丁苯酞通过抑制小胶质细胞的活化及其介导的神经炎症[35]，减少氧化应激[36]，发挥保护多巴胺能神经元的作用，从而改善帕金森病症状。最近，Zhou等[37]的研究发现丁苯酞能有效改善帕金森病患者的睡眠质量及运动迟缓、肌强直等症状。这些研究的结论有助于解释本研究的分析结果。

本研究尚有一些不足之处。(1)在PubMed、EMbase等数据库未发现丁苯酞软胶囊治疗PDD的相关英文文献，研究对象仅涉及中国人群，可能具有地域、人种等局限性。(2)纳入的研究数量有限，每项研究的样本量较小，这可能影响研究外部的真实性。(3)纳入的文献均是低质量研究，大多数研究有选择偏倚，未描述盲法情况，未提及退出与失访情况，这会影响本研究的分析结果，故需要进一步纳入较高质量的文献，增加分析结果的可信度。(4)未对灰色文献进行检索，可能导致潜在的发表偏倚。

综上所述，丁苯酞软胶囊治疗PDD患者具有改善认知功能、提高总有效率、改善帕金森症状及日常生活能力的积极作用，同时未观察到明显的不良反应。本研究结果可能会受到纳入文献质量不高，纳入受试者较少的影响，上述结论仍需更多高质量多中心的随机对照试验加以验证。此外，对不同年龄、性别、种族的PDD患者，丁苯酞软胶囊的治疗效果仍不清楚，丁苯酞软胶囊的使用剂量、服药频次和疗程与其疗效的关系仍不清楚，这可作为未来研究的方向。