ATP1A3基因相关发作性疾病的临床特征及基因变异分析

孙于林 杨 光 万 林 李志超 张 凡 王 静 石秀玉 邹丽萍

解放军总医院第一医学中心儿内科（北京 100853）

ATP 1 A 3基因编码Na+/K+-ATP 酶α 3 亚单位，其变异可导 致一组表型不同的神经系统疾病谱。ATP 1 A 3变异最初被描述为快速发作的肌张力障碍-帕金森综合征（rapid-onset dystonia-parkinsonism，RDP）的致病基因，后来被发现也是导 致儿童交替性偏瘫（alternating hemiplegia of childhood，AHC）、癫痫、复发性脑病伴小脑共济失调（relapsing encephalopathy with cerebellar，RECA）、小脑性共济失调、反射消失、高弓足、视神经萎缩和感觉神经性听力减退（cerebellar ataxia，areflexia，pes cavus，opticatrophy，

and sensorineural hearing loss，CAPOS）及发热诱导的阵发性肢体无力及脑病（fever-induced paroxysmal weakness and encephalopathy，FIPWE）的致病基因[1-3]。现总结4例ATP1A3基因相关发作性 疾病患儿的临床资料，4例患儿的临床表型分别为AHC、AHC并癫痫、癫痫、CAPOS 综合征，以阐述ATPlA 3基因变异的 临床特征及遗传学特点，分析各种疾病临床表现与基因型相关性。

1 临床资料

2018 年9 月至2019 年12 月共收治4 例ATP 1 A 3基因相关发作性疾病患儿，包括AHC、AHC 并癫痫、癫痫、CAPOS综合征各1例。均随访至2020年3月。

例1，男，9 月龄起病，表现为发热及呼吸道感染后反复双眼向左侧凝视、斜视，伴有交替性一侧肢体无力发作，持续时间约0.5～2小时，发作频率7～10次/天。出生时无窒息，大运动发育明显落后。患儿父母无异常，舅公有癫痫病史。患儿1岁3个月就诊，视频脑电图及头颅MRI 无异常。行Trio 全外显子测序示ATP 1 A 3基因新发杂合变异c.2839 G＞C，p.G 947 R；基因预测分析为致病性变异，美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）评级PS1+PS2+PM2+PP3。结合临床表现诊断为AHC。予口服盐酸氟桂利嗪及托吡酯治疗。至末次随访时患儿2岁6个月，仍有反复发作性肢体无力，发作频率较前减少，约5～7次/d。

例2，男，20日龄起病，表现为头持续向左或向右扭转，双眼左斜或右斜，伴有交替性一侧肢体无力发作，持续时间约0.5～1 小时，病程中有多次四肢强直阵挛及愣神、凝视、咂嘴发作。患儿足月剖宫产，3 个月抬头，6个月不能翻身及独坐。父亲1岁时因脑外伤引起抽搐，母亲有肌张力障碍。患儿于6月龄时就诊，体格检查发现四肢肌张力偏低，肌力正常。头颅MRI及磁共振血管成像（MRA）均未见异常。视频脑电图监测到睡眠中2 次癫痫发作，表现为四肢抽动或动作停止、双眼凝视、咂嘴，同期脑电图可见异常放电。行Trio 全外显子测序示ATP 1 A 3基因母源杂合变异c.2401G＞A，p.D801N；基因预测分析为致病性变异（ACMG评级PS3+PS4+PM2+PP3）。患儿符合AHC诊断标准，且合并癫痫发作。确诊后，将口服左乙拉西坦调整为托吡酯。至末次随访时患儿1岁9个月，仍有交替性肢体无力发作和癫痫发作，表现形式及发作频率与治疗前大致相同。

例3，男，2 月龄起病，表现为头偏转、双眼凝视、口唇抽动、四肢强直。患儿足月剖宫产，出生时无窒息。有新生儿期巨细胞病毒感染史。家族史无异常。先后予以托吡酯、左乙拉西坦、奥卡西平治疗，仍约7～10天发作一次。患儿于6月龄时就诊，尚不能翻身及独坐。体格检查发现四肢肌力、肌张力无异常。视频脑电图未见明显异常。头颅MRI 示双侧额颞部脑外间隙增宽。行Trio全外显子测序示ATP1A3基因新发杂合变异，c.2423 C＞T，p.P 808 L。经检索文献，该变异为未报道的变异位点，基因预测分析为疑似致病性变异（ACMG 评级PS 2+PM 2+PP 3）。患儿确诊为ATP1A3基因相关癫痫。调整患儿的抗癫痫药物并加用盐酸氟桂利嗪。至末次随访时，患儿1岁4月龄，仍有癫痫发作，表现形式及发作频率与治疗前大致相同，独坐不稳及语言落后。

例4，男，8 月龄起病，表现为发热期间出现肢体无力、双眼内斜视。当地医院考虑热性惊厥。2岁11个月患儿因口齿不清、语言发育落后疑诊为孤独症。听力检查发现轻度听力下降，行听觉统合训练及康复治疗。3岁11个月因间断发热9天，四肢无力伴听力下降7天就诊。患儿足月剖宫产，出生时无窒息。体格检查发现竖头欠稳，眼位异常，右眼稍向内斜视；佩戴助听器下大声呼唤无反应，言语含混不清；四肢肌力Ⅳ级，肌张力减低，仅能握持小物件，持勺进食定位不准；能爬，能短时间独坐但易摇晃，不能扶站。头颅MRI、脑电图均未见异常。眼科检查：双眼神经纤维层均有薄变。耳科检查：双侧低频下降为主的感音神经性耳聋。行Trio全外显子测序示ATP1A3基因新发杂合变异，c.2452 G＞A，p.E 818 K；基因预测分析为致病性变异（ACMG 评级PS 1+PS 2+PM 2+PM）。结合患儿临床特异性表现及基因检测结果，诊断为CAPOS综合征。予盐酸氟桂利嗪以改善前庭器官循环，甲钴胺、银杏叶提取物以改善听神经功能，针灸促进康复。治疗第5天，患儿肌力较前明显恢复，第10天眼位异常渐消失。出院2个月随访，患儿可独立行走，略不稳，听力较出院时有所恢复。至末次随访时患儿4 岁9 月龄，走路、跑步基本正常，但仍不能单脚站立，听力仍异常。

2 讨论

ATPlA 3基因位于染色体19 q 13.2，编码Na+/K+-ATP酶α3亚单位。Na+/K+-ATP酶在神经系统中广泛表达，对于建立维持细胞膜电位和离子平衡非常重要。2004年发现ATP1A3为RDP的致病基因，之后陆续证实该基因也是AHC、癫痫、RECA、CAPOS 综合征及新近报道的FIPWE 的致病基因，每种疾病的临床表型可能会有重叠，但又不完全一致，且之前已有ATP1A3基因变异相关不同疾病间的混合表型的病例报道。

AHC 是一种罕见的复杂的发作性神经系统功能障碍疾病，最常见于婴儿或儿童早期[4]，1993 年提出AHC的临床诊断标准[5]，2012年首次确认ATPlA3是AHC 的主要致病基因[2]。对既往报道病例的综合分析显示，AHC 绝大多数为散发病例，极少数有家族史；多数在生后18个月内起病，主要表现为反复发作的交替性偏瘫或肌张力障碍、四肢瘫痪、发作性的眼球运动异常，发作可能持续数分钟、数小时、数天甚至数周，偏瘫在睡眠中可缓解[6]。国外报道AHC 患儿中ATPlA 3基因变异率为78%～100%[2,7]；国内报道ATPlA3基因变异率为91.0%～96.1%[8-9]。绝大多数为新发变异，目前共发现47 种杂合错义变异，其中最常见的变异除D 801 N（c.2401 G＞A）和E 815 K（c.2443 G＞A）外，还有G 947 R（c.2839 G＞A）和G947R（c.2839 G＞C）等[8-10]。本组例1患儿9月龄时发热及呼吸道感染后反复发作性肢体无力和肌张力障碍，ATP1A3基因变异为 G947R（c.2839G＞C），与国内外文献报道一致，结合临床表现明确诊断为儿童AHC。钙离子拮抗剂，盐酸氟桂利嗪为AHC的首选药物，可以显著减少部分患儿的发作频率和持续时间，托吡酯可作为氟桂利嗪治疗无效的后备药物，可单用或联合用药[11]。

一部分AHC患儿可合并癫痫。文献报道AHC合并癫痫的比例为18.0%～87.5%。相对D801N等其他变异类型而言，携带E 815 K 变异的AHC 患儿更易出现癫痫及严重的发育落后，这可能与E815K变异后影响Na+/K+-ATP 酶质子转运的功能较其他变异更为显著，引起更严重的细胞内酸中毒损害神经元功能，进而增加癫痫发生的敏感性有关[12-14]。在确诊AHC 合并癫痫发作的病例中，癫痫在各年龄段均可发生，但高峰年龄为12～18岁，部分患儿起病年龄可早至新生儿期。发作类型以局限性发作和全面强直阵挛发作为主，且易发生癫痫持续状态[12-13]。本组例2患儿20日龄即出现头扭转、眼斜视等肌张力障碍，后多次出现抽搐发作，视频脑电图监测到睡眠中癫痫发作，母亲有肌张力障碍，患儿的基因变异为母源性c.2401G＞A（p.D 801 N），预测为致病性变异，结合临床症状诊断为AHC并癫痫。

ATP1A3基因变异亦可单纯表现为癫痫表型。曾有报道2例携带ATP1A3基因变异，不符合AHC诊断标准的早发性癫痫性脑病患儿，2 例患儿均在婴儿期出现严重癫痫发作和明显发育迟滞[15]。ATP1A3相关的癫痫发作有明显的共同特征，如发病年龄较早，容易出现耐药性癫痫，发作类型以局灶性发作和全面强直阵挛发作为主，应激、兴奋、过热过冷、劳累及光线改变等因素容易诱发发作[12,16]。对于ATP 1 A 3相关癫痫的治疗，各种抗癫痫药物之间的反应率无显著差异，不存在明确的一线抗癫痫药物[17]。本组例3患儿以抽搐为主要表现，无明显交替性偏瘫和肌张力障碍，基因检测示ATP1A3基因存在杂合变异c.2423 C＞T（p.P808L），预测为疑似致病性变异，结合临床表现诊断为ATP1A3基因相关癫痫。

CAPOS综合征相对比较罕见，以其症状（小脑性共济失调、腱反射消失、弓形足、视神经萎缩和感觉神经性耳聋）命名，于1996年首次报道[18]，2014年证实ATPlA3基因为该病的致病基因。迄今为止，所有确诊患儿ATP1A3基因均具有相同的杂合变异c.2452G＞A（p.E818K）[3]。既往研究表明，CAPOS综合征起病年龄从6 月龄到5 岁不等，典型的临床特征多在发热性疾病后诱发出现急性神经功能恶化，包括共济失调、腱反射消失、肌张力低下，部分患者伴有弓形足。多数患儿经历相似的病程进展，部分急性症状会随着时间而消失，但感觉神经性耳聋和视神经萎缩可随时间缓慢进展，甚至听力完全丧失[3,18-19]。本组例4患儿主要表现为发热后四肢无力伴听力持续下降，伴有共济失调表现、腱反射消失及视神经受损，基因检测发现存在ATP1A3基因新发杂合变异c.2452G＞A（p.E818K），故明确诊断为CAPOS 综合征。CAPOS 综合征目前无特效疗法，乙酰唑胺、盐酸氟桂利嗪被建议用于预防 急性发作，但疗效尚不能确定[18,20]。针对CAPOS综合征患儿出现的听神经损害，人工耳蜗植入术可能有效[21]。远期预后与发热相关的急性发作事件频次密切相关，应尽量避免感染或其他发热性疾病诱发急性发作。

本组4 例患儿均为男性，均存在ATP 1 A 3基因杂合变异，共有4 种错义变异，3 例为新发变异，1 例来源于其母亲。除c.2423C＞T，p.P808L未见报道外，其余3种基因变异c.2839G＞C，p.G947R；c.2401G＞A，p.D801N；c.2452G＞A，p.E818K均为已报道的致病性变异。临床诊断分别为AHC、AHC 并癫痫、癫痫和 CAPOS 综合征，首发症状和临床表现各不相同又有重叠相似之处。4 例患儿均以发作性症状起病，例1、例2、例4以发作性肢体无力或肌张力障碍起病，例3 以癫痫发作起病。例1 和例4 有发热诱因，例2 有家族史（母亲有肌张力障碍）。4 例患儿均有大运动发育落 后。4 例患儿在给予药物干预治疗后仍有反复发作性症状。

综上，随着基因检测手段的进步和普及，ATP1A3基因相关疾病的表型谱不断扩大，表现为一组具有多种临床表现的表型-基因型相互关联的疾病谱系，以及越来越多的ATP 1 A 3基因相关不同疾病间的混合表型或中间表型[10,22-23]。ATP1A3基因相关的神经系统疾病涉及神经系统的发作性症状和体征，其严重程度、持续时间和发生频率不同，可表现为肌张力不全、偏瘫、共济失调、癫痫、眼球运动异常、吞咽障碍、构音障碍等，也包括永久性的认知行为损害及运动功能障碍[19,23]。总结ATP1A3基因相关发作性疾病的病例特点，有助于进一步明确ATP1A3基因型和临床表型的关系，为探究ATP1A3基因导致神经功能障碍的机制提供线索，从而为探索潜在的新的有效治疗方法提供可能。