12q14微缺失综合征1例报告并文献复习

陈 健 孟 岩 王 彬 张 培 杨 光 王 静 邹丽萍 刘 蕊

中国人民解放军总医院第一临床中心儿内科（北京 100853）

12q14微缺失综合征是一组以低出生体质量、智力低下、发育迟滞、身材矮小、学习障碍和脆性骨硬化症等为主要表现的疾病，主要由12号染色体长臂1区4带（12q14）微缺失所致[1]。国内至今未见相关报道。本文回顾分析1例与Silver-Russell综合征(SRS)有表型重叠且合并青春期早发育的12 q 14 微缺失综合征患儿的临床资料，结合相关文献进行复习，以提高对12q14微缺失综合征的认识。

1 临床资料

患儿女性，9岁3月龄，因身材矮小9年余、乳房发育伴快速生长1年余就诊。患儿G3P3，足月顺产，出生后即发现身材瘦小（具体数值不详），生后无追赶生长，生长发育明显落后于同龄儿。患儿自幼无喂养困难，喜食肉类，3个月抬头，5个月翻身，6个月独坐，1岁独走，1.5岁会说话，目前仍吐字不清，言语少，胆怯，能简单交流。现小学二年级，注意力不集中，学习成绩差。就诊前1年余患儿出现乳房发育，无月经初潮。近1年患儿身高增长20 cm。其母身高155 cm，15岁月经初潮；父身高160 cm；大姐 23岁，身高155 cm；二姐21岁，身高154 cm。家庭成员均体健，无智力落后者。体格检查：身高113 cm（-3.6 SD），体质量18.4 kg（-2.1 SD），头围45 cm（-4.2 SD）。幼稚面容，表情自然，全身皮肤干燥，有细小脱屑，双侧小腿伸面皮肤呈鱼鳞样改变。面部不对称，左侧较右侧偏小，小头，倒三角脸，小下颌，左侧上眼睑下垂，左眼内斜视，鼻梁宽鼻根部隆起，双耳不对称，左侧耳廓异常，呈杯状耳，双唇薄，腭弓高，牙齿未出齐，齿缝大。双手细长，小鱼际呈萎缩性改变，尺侧直平。双侧乳房对称性增大，Tanner分期Ⅲ期，乳晕色素加深。心前区无隆起，心浊音界正常，律齐，胸骨左缘2、3 肋间闻及连续机器样杂音，心尖区闻及Ⅱ/6级舒 张 期吹风样杂音，无心包摩擦音。脊柱侧弯，四肢对称、活动自如，站立、行走、跑跳均无异常。实验室检查：血常规、血生化、尿粪常规、甲状腺功能均无异常。血清类胰岛素生长因子-I 205 ng/mL，血清黄体生成素8.55 mIU/mL，血清卵泡刺激素11.06 IU/L。胰岛素、精氨酸生长激素激发试验中，生长激素峰值为2.14 μg/L。心电图、肝胆胰脾超声。双手及腕骨龄相当于11 岁儿童（图1 A）。头颅磁共振（MRI）示垂体前叶形态不规则，高度信号未见异常，后叶正常短T1信号存在，垂体柄未见增粗或偏移，鞍隔无抬高，鞍上池未见异常信号（图1B）。超声心动图示动脉导管未闭。双肾超声示左肾未见异 常，右肾位于脐水平，大小约6.9 cm × 4.5 cm × 2.8 cm，实质回声增厚、减低，肾内结构不清楚，集合系统比例 偏小；彩色多普勒血流成像（CDFI）检查可见两支动脉汇合入右肾动脉，集合系统内血流信号稀疏。胸腰椎平片示胸腰椎生理曲度存在，胸腰椎序列正常，见侧弯，未见滑脱。妇科超声示子宫前位，约2.0 cm × 0.9 cm × 1.8 cm，宫颈长约1.4 cm，肌壁回声均匀，内膜隐约可见，似呈线状，宫腔内未见明显异常回声；右卵巢大小约1.6 cm × 0.9 cm ×0.8 cm，内可见＞0.4 cm的卵泡约2个；左卵巢大小约1.6 cm × 1.0 cm × 1.0 cm，未见＞0.4 cm的卵泡。

图1 患儿影像学表现

考虑到患儿重度身材矮小合并性早熟且伴多器官异常，遗传性疾病可能性大，需除外染色体病、微缺失/微重复综合征或单基因病可能，从经济学角度考虑行染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis CMA）。经医院医学伦理审核以及获得家长知情同意后，抽取患儿外周血3 mL，送检CMA。结果显示，患儿12号染色体q14.2q15区带缺失1个拷贝，长度约为5.8 Mbp。缺失段包含基因TMEM5、SRGAP1、C 12 orf 66、C 12 orf 56、XPOT、TBK 1、RASSF 3、MIR548C、GNS、WIF1、LEMD3、MSRB3、RPSAP52、HMGA 2、LLPH、TMBIM 4、IRAK 3、HELB、GRIP 1、CAND1……。分子细胞核型：arr[hg19]12q14.2q15（64,138,535-69,938,072) ×1。患儿确诊为12q14微缺失综合征。

2 讨论

通过PubMed、万方数据库、中国知网共检索到12篇文献，共报道12q14微缺失综合征患者26例，男13例，女14 例，其中有8 例来源于3 个家系。见表1。26例加本例患儿共27 例中多见的临床表型为身材矮小（23例）、颅面畸形（22例）、小于胎龄儿（21例）、智力低下/发育迟滞（21 例）、喂养困难（15 例）、语言发育延迟（12例）、学习困难（10例）、脆性骨硬化症（6例）、先天性心脏病（6 例），其他临床表型有相对大头畸形（5例）、脊柱侧弯（4例）、孤独症（4例）。

表1 12q14综合征患者染色体微缺失区带及缺失基因

对12q14微缺失综合征患者进行分析发现，其与SRS重叠的临床表型有出生体质量低于-2 SD、颅面畸形、矮小、喂养困难，不同于SRS的表型有智力低下/发育迟滞、语言发育延迟、学习困难等。初诊的27例患者中9例曾拟诊SRS（占33.3%），提示在伴有智力低下/发育迟滞、学习困难的SRS患者中，如果7号和11p15号染色体无遗传/表观遗传学改变，需注意本病的可能。12 q 14 微缺失综合征于2007 年首次描述[2]，其临床表型中，小于胎龄儿、身材矮小、颅面畸形等与SRS 的表型重叠[5，12-13]，不易区分。SRS 是一组临床和遗传异质性疾病，以宫内及生后生长迟缓、典型的颅面畸形、肢体不对称、喂养困难、先天性指侧弯为主要表现[14-15]。SRS主要由父源性11p15.5上印记基因区域（imprinting control region，ICR）1的低甲基化及7 号染色体母源性单亲二倍体（maternal uniparental disomy for chromosome 7，mUPD 7）所致[16-17]。此外12q14微缺失综合征还需与Dubowitz综合征相鉴别，后者具有面部畸形、低出生体质量、小头畸形、矮小及轻至中度发育迟缓等特征，55%的患者有潜在的遗传或基因组异常，如基因拷贝数变异，特别是在14 q 32和17q24处的缺失，或者单基因疾病包括新基因或双等位基因的致病性变异，如NSUN 2和LIG 4基因，但目前还没有一个单一的基因能够作为Dubowitz 综合征确诊指标，确诊多依赖临床特征[18]。12q14微缺失综合征发病机制为染色体微缺失，可依靠CMA确诊。

12 q 14 微缺失综合征是染色体微缺失所致疾病，在已报道患者中发现，其缺失区带多包含第12 号染色体长臂1 区4 带3 亚带，推测其临床表型相关基因多集中在3亚带。目前与临床表型可能相关的基因有HMGA2、LEMD3、IRAK3、GRIP1。

高迁移率的Hook2（HMGA2）基因是一种调节多种基因转录的结构因子，在胎儿组织中普遍高表达，在胚胎发育过程中起重要作用[19]，在调节人类线性生长中也起着重要作用。动物实验证明，HMGA 2缺失可致侏儒表型即生长迟缓[20]，对HMGA2基因缺失家族的相关研究也证明，缺失或单倍不足均可导致身材矮小[1,4-11]。在本研究总结的27例12q14微缺失综合征患者中，身材矮小的23 例均有HMGA 2缺失，仅4例无矮小者无HMGA 2的缺失。支持HMGA 2在身高生长中的重要作用，HMGA 2缺失与12 q 14 微缺失综合征的矮小、小于胎龄儿的临床表型相关[3,6-7,10]。

LEMD33基因参与骨形态发生蛋白信号转导，在脊椎动物胚胎发育中起到关键作用，在脆性骨硬化症家族中也发现了LEMD3变异[21-22]。在本研究总结的27例12q14微缺失综合征患者中，6例确诊脆性骨硬化症，年龄12～45 岁，均有LEMD 3基因缺失[1-2,11]。有8 例LEMD 3基因缺失者未发现骨骼病变[2,4-5,11]，年龄1～16岁，其中6例年龄＜10岁。脆性骨硬化症的发生是否与年龄相关目前尚不清楚，但建议动态监测LEMD3基因缺失患者的骨骼情况。

IRAK3编码与白细胞介素1受体相关的激酶，是先天免疫信号转导过程的负调节因子，对先天免疫的负性调节作用可能有助于防止过度炎症，但也可能使对肿瘤细胞的免疫监视功能下降，有助于肿瘤的形成和生长[23]。在动物实验中，IRAK3纯和缺失小鼠与体型减小和骨骼异常有关。有文献报道，IRAK 3疑似与脊柱侧弯表型相关[12]。在本研究总结的27 例患者中，4 例脊柱侧弯，其中3 例伴有IRAK3基因缺失，但在IRAK 3缺失的13 例患者中未出现脊柱侧弯表型，故IRAK 3缺失与脊柱侧弯表型是否相关有待进一步研 究。

谷氨酸受体相互作用蛋白1（GRIP1）在成人和胎儿大脑中高度表达，并参与谷氨酸突触传递，在早期神经元发育中起一定作用，被认为是发育迟滞和学习困难的候选基因[4,5]。本研究总结的27 例患者中，21例有智力低下/发育迟滞表型，且均有GRIP 1基因缺失。6 例智力正常患者中，5 例不伴GRIP 1基因缺失。因此推测GRIP 1基因缺失可能与发育迟滞和学习困难相关。

12q14微缺失综合征治疗主要是对症治疗。针对最常见的临床表型身材矮小，应监测身高，完善生长激素激发试验，对于生长激素缺乏患儿建议给予生长激素治疗，提高终身高。本研究总结的27例患者中，7例确诊生长激素缺乏，4例治疗有效，1例（1岁半）生长速度无变化，2例应用时间短未评价。本例确诊患儿还合并性早熟，2014年也有文献报告1例合并性早熟的12q14微缺失综合征[9]，提示对于12q14微缺失综合征患儿仍需注意监测青春期发育情况。

综上，12 q 14 微缺失综合征最常见的临床表型是身材矮小，需监测患儿身高、生长激素水平及青春期体征，必要时给予生长激素治疗以提高终身高。对LEMD 3基因缺失的患儿需监测骨骼情况，以便早期发现脆性骨硬化症。因12q14微缺失综合征与SRS部分表型重叠，对没有典型特征的特发性SRS患者尤其是伴有智力障碍、发育迟缓者建议进行CMA。