晚期宫颈癌靶向药物应用的研究进展

邹元梅

（广西梧州红十字会医院，广西 梧州 543000）

宫颈癌是临床中常见的妇科恶性肿瘤，也是妇科恶性肿瘤患者最常见的死亡原因，近年来随着宫颈癌早期筛查技术的广泛开展，发病率有所下降，但年轻患者发病率却呈上升趋势[1]。宫颈癌的发生与高危型HPV感染、性行为、分娩次数、生物学因素等密切相关，早期宫颈癌无明显临床症状，晚期可出现阴道流血流液、下腹胀痛、腰骶部疼痛、排便困难、贫血、恶病质等表现，宫颈癌发病率和死亡率均较高，对患者的身心健康及生活质量造成了严重威胁。目前临床上手术治疗主要适用于早期患者，晚期患者则常用化疗和放疗进行治疗，由于化疗药物疗效欠佳，寻找一种更为有效的治疗方式成为了医疗界共同关注的话题[2]。近年来，分子靶向药物治疗研究取得了一定进展。下面对晚期宫颈癌靶向药物应用的研究进展进行分析。

1 血管内皮生长因子抑制药

血管内皮生长因子（VEGF）是一种高度特异性的促血管内皮生长因子，可参与肿瘤等血管生成性依赖疾病的发病和进展，抑制VEGF可有效阻断肿瘤新血管的生成，从而抑制肿瘤生长。VEGF抑制药有贝伐珠单抗、西地尼布、舒尼替尼、帕唑帕尼等。

1.1 贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是晚期宫颈癌治疗中最常用的VEGF抑制药，属于人源性VEGF-A单克隆抗体，其作用机制为可阻断肿瘤血管形成过程，以此减少肿瘤组织的血液供应，进而抑制肿瘤生长，并可降低肿瘤细胞血管壁通透性，使化疗药进入到肿瘤细胞中，充分发挥药物浓度，进而提高治疗效果，同时可抑制淋巴管内皮细胞的增殖和存活，进而阻断肿瘤细胞的转移[3]。

1.2 西地尼布

西地尼布的作用靶点为血管内皮生长因子受体（VEGFR），西地尼布主要通过抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR对血管和淋巴管发挥作用，有抑制血管生成和阻止肿瘤细胞生长扩散的作用，在目前的临床治疗中，西地尼布常与常规化疗药物联合用药。从临床实践来看，西地尼布的患者耐受性和生物活性良好。

1.3 舒尼替尼

舒尼替尼属于酪氨酸激酶抑制药，可阻断诸多信号通路，抑制血管生成，从而抑制肿瘤生长，主要的作用靶点为VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3等，舒尼替尼作为一线治疗的效果和经验有限[4]。

1.4 帕唑帕尼

帕唑帕尼为小分子酪氨酸激酶抑制药，通过抑制对肿瘤供血的新血管的生成而起作用，帕唑帕尼主要为肾细胞癌治疗药物，在相关研究中，经过帕唑帕尼治疗的患者无进展期延长，且不良反应较轻，由此可见，帕唑帕尼的临床优势主要体现在不良反应较轻以及延长无进展期等方面。

2 表皮生长因子受体拮抗药

表皮生长因子（EGF）是耐热单链低分子多肽，可与靶细胞上的EGF受体结合，最终促进靶细胞的DNA合成和有丝分裂。表皮生长因子受体（EGFR）具有络氨酸活性，与EGF结合后启动肿瘤细胞细胞核中相关基因，促进肿瘤细胞的增殖与分裂，在目前的临床治疗中，EGF拮抗药未得到广泛应用，仍处于临床评价中，目前在临床上已经得到应用的EGF拮抗药有两种，为抗EGFR单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制药[5]。

2.1 抗EGFR单克隆抗体

西妥昔单抗为抗EGFR单克隆抗体的代表药物，此药与EGFR的亲和性较强，在于EGFR特异性结合后，可抑制酪氨酸和EGFR的结合过程，阻断肿瘤细胞的相关信号传导，从而促使EGFR和基质金属蛋白的形成减少，以此达到抑制肿瘤细胞增殖和生长的目的。

2.2 酪氨酸激酶抑制药

酪氨酸激酶抑制药主要有拉帕替尼和吉非替尼，拉帕替尼主要是通过控制细胞中EGFR和人表皮生长因子受体2（HER2）的ATP位点，从而抑制肿瘤细胞的磷酸化与激活过程，进而抑制肿瘤的增殖和生长。吉非替尼可抑制EGFR络氨酸激酶活性，使肿瘤细胞发生凋亡，进而抑制肿瘤的生长和转移。

3 血小板衍生生长因子受体拮抗药

血小板衍生生长因子受体（PDGFR）为表面酪氨酸激酶受体，可通过去磷酸化功能启动生长信号，使肿瘤细胞发生有丝分裂，从而加速肿瘤的生长。PDGFR拮抗药可阻断磷酸化过程，抑制传导信号，进而阻断肿瘤的生长。伊马替尼即为一种PDGFR拮抗药，伊马替尼属酪氨酸激酶抑制剂，具有阻断蛋白激酶的作用。

4 雷帕霉素蛋白抑制剂

雷帕霉素蛋白是一种磷脂酰肌醇信号通路，雷帕霉素蛋白可控制肿瘤细胞的生长增殖以及细胞内蛋白质的合成与转录，雷帕霉素蛋白抑制剂对肿瘤细胞的凋亡有诱导作用，目前临床上的雷帕霉素蛋白抑制剂有西罗莫司，西罗莫司可单独应用于晚期宫颈癌患者的临床治疗中。

5 组蛋白去乙酰化酶抑制药

组蛋白去乙酰化酶抑制药可阻断肿瘤细胞增殖，促使肿瘤细胞逐渐发生凋亡，目前，临床上的组蛋白去乙酰化酶抑制药有丙戊酸、伏立诺他和丙戊酸镁，这些药物在宫颈癌的治疗中可发挥良好活性。

6 结 论

综上所述，晚期宫颈癌目前临床上主要采用化疗、放疗等方式进行治疗，但疗效有待改善，靶向药物是近年来临床中许多恶性疾病治疗的研究话题，目前临床上常见的靶向药物有血管内皮生长因子抑制药、表皮生长因子受体拮抗药、血小板衍生生长因子受体拮抗药、雷帕霉素蛋白抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制药等，靶向药物对肿瘤细胞的增殖生长起抑制作用，并具有放疗增敏作用，靶向药物与化疗药物联用可明显提高临床疗效，目前对于靶向药物的治疗还在进一步研究和试验中，总之，靶向药物治疗的研究发展和应用将为晚期宫颈癌患者提供治疗新思路，从而提高患者生存率和改善患者生存质量。