二肽基肽酶-4抑制剂在糖尿病肾病治疗中的研究进展

姚丽荣，刘璠娜，尹良红

（暨南大学第一附属医院 肾内科，广东 广州510632）

随着人们生活水平的提高、环境的变化，糖尿病的全球发病率呈持续增长趋势，相关心血管死亡率和终末期肾脏疾病发病率也逐年升高。约有40%的糖尿病会进展到DKD，DKD是世界范围内导致终末期肾病的最常见原因，与1型糖尿病和2型糖尿病 （T2DM）的发病率和死亡率增加有关［1］。现代糖尿病管理理念由 “降低血糖为主”优化为 “综合管理”干预多重危险因素。越来越多的研究显示DPP-4is具有独立于降低血糖的肾脏保护作用。为此，本文就DPP-4is在DKD治疗中的研究进展进行综述。

1 DPP-4与DPP-4is

1.1 DPP-4的多样化生物学DPP-4又称为T细胞活化抗原CD26，是一种表达于多种细胞类型上，具有多种功能的Ⅱ型跨膜糖蛋白［2］，有膜结合和可溶性 （sDPP-4）两种形式，膜结合形式存在不同的器官和组织中。肾脏是DPP-4活性处于最高水平的器官，其主要分布在肾脏皮质层及近曲小管细胞顶端刷状缘的表面，免疫荧光染色发现其在足细胞的肾小球基底膜区域也有分布［3］，在肠道、肝脏、胰腺、胎盘、胸腺、免疫细胞和血管内皮细胞等都有表达，具有结合配体传递细胞内信号的作用［4］。sDPP-4一般在血液和大多数其他体液中存在，被认为可能由膜结合形式脱落形成。sDPP-4生理上切割胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、神经肽Y （NPY）和基质衍生因子 （SDF-1α）等［5］参与炎症、免疫和血管功能。

1.2 DPP-4is的潜在益处用高脂肪饮食和链脲佐菌素 （STZ）治疗的大鼠肠、肝和肾中DPP-4增加，DPP-4缺乏可以保护大鼠肾脏免受急性缺血再灌注损伤［6］。研究［7］表明，DPP-4is还可在肾脏疾病中发挥保护作用，包括DKD、原发性肾小球肾炎和狼疮性肾炎疾病。DPP-4is可升高内源性GLP-1水平，增加及延长其活性水平。目前已上市的五种DPP-4is（西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、维格列汀、利格列汀）已经应用于临床，都具有葡萄糖依赖性，低血糖期间不会刺激胰岛素分泌，低血糖的发生风险较低。在降低空腹、餐后血糖及糖化血红蛋白的功效上以及不增加体重、无明显不良事件情况等安全性方面［8］， 没有明显差异。

1.3 不同DPP-4is在DKD中的差异性DPP-4is都可使DPP-4活性降低约80%，吸收快，不受进食与否影响，口服生物利用度较高，达高峰时间通常为1～2 h。但DPP-4is在药效学和药代动力学特性方面不同，临床上有重要差异。利格列汀是唯一主要通过肠肝循环排泄的药物，在慢性肾脏疾病治疗中无需调整剂量［9］。西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维达列汀主要通过肾脏排泄，在肾功能受损患者中需根据药物的药代动力学特征及肾功能水平综合判断［10］，来调整用药剂量。

2 DPP-4is对DKD保护的可能机制

研究［11］表明DPP-4is降糖以外的肾脏保护作用可能通过GLP-1依赖性和GLP-1非依赖性途径发挥重要的作用。DPP-4is显著下调DPP-4活性并增加活性GLP-1水平，通过激活GLP-1受体 （GLP-1R）和偶联环磷酸腺苷 （cAMP）第二信使途径，抑制DNA氧化损伤以及肾脏细胞凋亡，最终发挥肾脏保护作用，且该作用可能不依赖于血糖的降低。此外，GLP-1可能通过影响利钠利尿改善肾脏血流动力学来发挥其肾脏保护作用［12］。其GLP-1非依赖性的肾保护作用机制在各种动物模型的实验研究中得到了证实，包括减少炎症和氧化应激，减少线粒体功能障碍和细胞凋亡，通过cAMP-PKA（蛋白激酶A）通路显著降低转化生长因子β1（TGF-β1）和结缔组织生长因子mRNA表达水平，从而改善肾间质纤维化的作用［13］。此外，调节肾小球前血管平滑肌和系膜细胞增殖，恢复肾脏肌原性功能，对肾素血管紧张素系统 （RAAS）、神经信号传导的额外影响也得到了证实［11］。DPP-4的其他底物，如脑钠尿肽、SDF-1α［14］，也可能发挥潜在的肾脏保护作用。

3 DPP-4is对DKD的影响

3.1 降低尿蛋白或尿白蛋白／肌酐比值 （UACR）Hattori［15］首先发现以西格列汀治疗T2DM患者6个月后，微量白蛋白尿、大量白蛋白尿及UACR下降比较有统计学差异，同时不降低肾小球滤过率 （eGFR），其降低尿蛋白的作用机制可能依赖于血糖的控制，同时也可能通过提高活性GLP-1水平来抑制血管炎性反应。在高血压糖尿病小鼠模型中，利格列汀单药治疗可减少肾小球硬化和肾脏氧化应激，而利格列汀与替米沙坦的联合治疗比单用替米沙坦更能减少白蛋白尿，考虑可能通过阻断RAAS系统和抑制DPP-4活性发挥作用［16］。日本的一项研究［17］显示，阿格列汀改善血糖的同时可降低白蛋白尿，还改善晚期糖基化终产物受体 （RAGE）的活性。维达列汀在STZ诱导的糖尿病大鼠中增加活性GLP-1水平，可能通过激活GLP-1R和调节cAMP来阻止氧化性DNA损伤和肾细胞凋亡，减少TGF-β1过度表达，显著降低蛋白尿、白蛋白尿和UACR，改善肌酐清除率，并且剂量依赖性地抑制糖尿病大鼠的间质扩张、肾小球硬化和肾小球基底膜增厚［18］。血管紧张素受体阻断剂 （ARBs）厄贝沙坦和氯沙坦是已被证实可有效降低白蛋白尿、减慢DKD的进展，与降压作用无关。临床研究［19］表明，ARBs联合阿格列汀可改善T2DM早期肾病患者的白蛋白尿，并且提出的机制是SDF-1α上调。

3.2 抗纤维化作用在糖尿病小鼠中，沙格列汀被发现可以限制肾脏肥大，TGF-β1相关纤维化和核因子 （NF）-κB-p65介导的巨噬细胞浸润，导致肾小管间质纤维化的组织学标志物整体减少［20］。糖尿病肾脏内皮中DPP-4表达增加与内皮细胞的表型变化相关，称为内皮-间质转化 （EndMT）。DPP-4is通过阻断微小RNA （miRNA）29s-TGFβ-DPP-4恶性循环来发挥抗纤维化过程。利格列汀在CD-1小鼠中恢复了STZ诱导的糖尿病肾纤维化的正常肾结构，而对血压、体重、血糖水平没有影响［21］。利格列汀通过与miRNA和整联蛋白的相互作用介导抗纤维化作用。此外，还有抗氧化、破坏AGE（晚期糖基化终产物）-RAGE信号传导、增加 GLP-1和 SDF-1等肽水平［22］，改善内皮功能障碍和抗炎发挥多效性肾脏保护作用。

3.3改善肾小管上皮细胞西格列汀及维格列汀治疗的肾缺血／再灌注损伤的实验模型中通过抗细胞凋亡、抗炎和抗氧化发挥肾脏保护作用，西格列汀同时还显示DNA片段化和SDF-1α、循环内皮祖细胞水平增加［23］。研究［24］表明阿格列汀可抑制位于近端肾小管细胞 （PTC）刷状缘上的DPP-4活性，从而下调PTC上Na+／H+交换异构体NHE3的表达并抑制其活性，最终抑制碳酸氢盐和氯化钠的重吸收。使用GLP-1R敲除小鼠证实DPP-4is引起的尿钠排泄不依赖于GLP-1。西他列汀具有抗庆大霉素诱导的肾毒性的肾保护作用，这可能归因于其抗氧化，抗线粒体功能障碍及其抗细胞凋亡作用。研究［25］表明西格列汀还可预防载脂蛋白E基因敲除小鼠血脂异常相关的肾损伤。

4 大规模临床研究

相关研究［26］表明在糖尿病肾病早期的个体中，利格列汀显著改善了血糖控制，但未显著降低白蛋白尿，安慰剂调整的eGFR没有显著变化。利格列汀的临床相关肾脏效应可能需要更长时间的治疗，因为其在动物研究中的主要实验效果是减少间质纤维化而不是改变肾小球血流动力学。CARMELINAR是一项随机、双盲、安慰剂对照的在27个国家使用利格列汀治疗T2DM以观察患者心血管和肾脏微血管的大规模临床研究［27］，结果显示：在心血管安全性方面，利格列汀非劣于安慰剂，总体安全性特征与之前的研究数据一致，未观察到新的安全性信号，加固了利格列汀在成人T2DM患者 （甚至是在最容易发生血管并发症的患者）中的临床安全性特征。该试验为心脏及肾脏疾病高风险患者增添了重要的新证据，利格列汀是一种用于治疗成人T2DM有效且耐受性良好的药物。

5 结语

DKD是糖尿病的严重并发症之一，是世界范围内的主要公共卫生问题。DPP-4is除降低血糖以外的肾脏保护作用，为缓解DKD的进一步恶化提供了更多的有效的干预措施。动物模型的实验数据证实了除控制葡萄糖之外的各种 （包括GLP-1依赖性和非依赖性）机制抑制DPP-4的肾保护作用。DPP-4is在DKD中的作用是一个复杂的过程，其详细的机制需要进一步阐明。DPP-4is能够有效降低尿蛋白或UACR，同时有抗纤维化、改善肾小管上皮细胞等肾脏病理变化的作用。然而，大规模临床研究的肾脏结果证明了DPP-4is的安全性而不是真正肾保护功效。