表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效分析

王鹏，董玉，丁海霞，董卫侠，王冠杰

西安市中心医院呼吸与危重症医学科，西安7100010

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是恶性肿瘤死亡的主要原因之一[1]。80%左右的NSCLC 患者首次确诊时已为晚期患者，5年生存率较低[2]。化疗是晚期NSCLC 的常见治疗方法，其疗效肯定，但化疗导致的恶心呕吐、腹泻、脱发、白细胞计数降低等不良反应使患者的免疫功能下降，造成肿瘤复发和转移，严重影响患者的生活质量，降低患者的生存率[3]。近年来，研究发现，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epider‐mal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的疗效优于化疗[4-5]。临床常用的EGFR-TKI 包括吉非替尼、厄洛替尼等药物及其联合抑制剂。研究显示，EGFR突变阳性的患者接受吉非替尼一线治疗后，其无进展生存期明显长于接受化疗的患者，且不良反应明显减少[6]。亦有研究显示，厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性患者的生存获益优于化疗[7]。然而，虽然EGFR-TKI 明显提高了临床疗效，延长了患者的生存期，但大多数患者经EG‐FR-TKI 治疗一段时间后会出现继发性耐药的现象而导致治疗失败，影响总生存期[8-9]。因此，延缓和克服EGFR-TKI 的耐药性成为临床研究的重点。EGFR-TKI 联合化疗一线治疗可明显延缓晚期NSCLC 的进展[10]。刘菁菁等[11]发现，针对一线治疗失败的晚期NSCLC 患者，EGFR-TKI 联合化疗可提高其客观缓解率，并延长其无进展生存期（pro‐gression free survival，PFS）。因此，EGFR-TKI 联合化疗可能存在潜在的临床获益，但也有研究表明，EGFR-TKI 联合化疗并不能延长患者的生存期[12]。基于上述研究，本研究旨在探讨EGFR-TKI 联合化疗与EGFR-TKI 单药一线治疗携带EGFR突变基因的晚期NSCLC 患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016 年2 月至2018 年2 月于西安市中心医院接受治疗的NSCLC 患者。纳入标准：①经组织病理学或细胞学检测确诊为Ⅲb 或Ⅳ期NSCLC，并携带EGFR突变基因；②未接受过免疫治疗、化疗或生物治疗；③生存期超过3 个月。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并严重的心、肝、肾功能障碍；③接受过重大手术或伤口未愈合；④合并高血压。根据纳入和排除标准，本研究共纳入150例Ⅲb 或Ⅳ期NSCLC 患者，并根据治疗方法的不同将其分为观察组和对照组，每组75 例。150 例NSCLC 患者中，男84 例，女66 例；年龄25～60 岁，平均（45.20±6.86）岁。两组患者的性别、年龄、EGFR突变类型等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 两组患者的临床特征

1.2 方法

对照组给予厄洛替尼（每次150 mg，每天1 次，饭前1 h 或饭后2 h 服用）或吉非替尼（每次250 mg，每天1 次，空腹或与食物同服）进行治疗，3 周为1个周期，持续治疗2 个周期。观察组在对照组的基础上联合顺铂（75 mg/m2）进行治疗，每天1 次，采用静脉滴注，3 周为1 个周期，持续治疗2 个周期。

1.3 观察指标

①对全部患者均随访2 年，记录患者的无进展生存期（progression free survival，PFS）。PFS 定义为从接受治疗之日始至肿瘤进展或患者死亡的时间。对末次随访时疾病未进展以及失访的患者，以末次随访时间作为随访截止日期。②采用常见不良反应事件评价标准（common terminology crite‐ria for adverse events，CTCAE）4.0 版[13]评价并比较两组患者的不良反应发生情况，共分为0～4 级，3～4级为严重不良反应。

治疗期间，每1 个月采用计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）等对患者进行影像学检查。根据实体瘤疗效评价标准（response evalua‐tion criteria in solid tumors，RECIST）1.1 版[14]评价疗效。①完全缓解（complete response，CR）：目标病灶与非目标病灶全部消失，肿瘤标志物水平正常；②部分缓解（partial response，PR）：基线病灶长径总和缩小≥30%；③疾病进展（progressive disease，PD）：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶或非目标病灶进展；④疾病稳定（stable disease，SD）：基线病灶长径总和缩小未达到PR，或增加未达到PD，1 个及以上非目标病灶或标志物水平异常。客观有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 软件对所有数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用GraphPad Prims 8.0 绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank 检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者的ORR与DCR分别为69.33%（52/75）、94.67%（71/75），分别高于对照组患者的45.33%（34/75）、84.00%（63/75），差异均有统计学意义（χ2=8.830、4.478，P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者的临床疗效

2.2 生存情况的比较

观察组患者的中位PFS 为13.5 个月（95%CI：11.621～15.349），长于对照组患者的9.0 个月（95%CI：7.903～10.889），差 异 有 统 计 学 意 义（P＜0.05）。（图1）

图1 观察组（n=75）和对照组（n=75）晚期NSCLC患者的无进展生存曲线

2.3 不良反应发生情况的比较

两组患者均发生了不同程度的不良反应，包括皮疹、消化道反应和骨髓抑制。两组患者的不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者均未发生4 级严重不良反应，且观察组并未出现3 级皮疹和骨髓抑制的不良反应。（表3）

表3 两组患者的不良反应发生情况

3 讨论

肺癌的发病率与病死率均位于恶性肿瘤之首，其中，约80%的肺癌患者为NSCLC 患者，且大多数NSCLC 患者确诊时已为晚期，错失了手术治疗的机会[15]。化疗是晚期NSCLC 的主要治疗方法，但一线化疗的有效率仅为30%左右，二线化疗后患者的PFS 仅约4 个月，三线化疗的疗效则进一步下降[16]。分子靶向药物是治疗NSCLC 的有效方法，以EGFR 为主要靶点的EGFR-TKI 是近年来该领域的研究热点。研究发现，EGFR-TKI 一线治疗使EGFR突变的晚期NSCLC 患者获得了一定的生存获益，但是EGFR-TKI 的不良反应较大，可使患者因无法耐受而减少药量或终止服药，且EGFRTKI 还会引发继发性耐药，严重影响疗效[17-18]。因此，减少EGFR-TKI 的不良反应和患者的耐药性至关重要。

有研究报道，以铂类为基础的化疗联合EGFRTKI 作为一线治疗方法较单药EGFR-TKI 能够明显提高EGFR敏感基因突变阳性的NSCLC 初治患者的有效率和控制率[19]。本研究分析了EGFR突变阳性包括Del19 与L858R 两个突变亚型的晚期NSCLC 患者的临床资料，对照组给予单药EGFRTKI 治疗，观察组给予EGFR-TKI 联合化疗治疗，结果显示，观察组患者的ORR、DCR 明显高于对照组，表明EGFR-TKI 联合化疗可有效提高晚期NSCLC 的临床疗效。

研究发现，与单独服用厄洛替尼相比，厄洛替尼联合紫杉醇和卡铂治疗EGFR突变患者可明显延长患者的PFS[20]。也有研究显示，与序贯化疗一线治疗相比，吉非替尼联合化疗在延长EGFR突变晚期NSCLC 患者的总生存期方面具有显著优势，但患者的PFS 比较，差异无统计学意义[21]。本研究发现，观察组患者的中位PFS 长于对照组，表明EGFR-TKI 联合化疗可有效延长晚期NSCLC 患者的PFS。但由于本研究纳入的样本量较小，且在随访过程中存在患者失访的情况，因此，还需更多的临床数据加以验证。

此外，EGFR-TKI 联合化疗治疗NSCLC 的不良反应也是临床关注的重点。李辉等[22]指出，吉非替尼联合化疗治疗NSCLC 未明显增加不良反应，且患者的耐受性良好。Meta 数据分析结果显示，与单用EGFR-TKI 相比，EGFR-TKI 联合化疗的不良反应虽有所增加，但两组患者3 级以上的不良反应发生情况比较，差异无统计学意义[23]。本研究发现，与对照组相比，观察组患者皮疹、消化道反应以及骨髓抑制不良反应的发生率虽有所降低，但差异无统计学意义；两组患者均未出现4 级严重不良反应，且观察组并未出现3 级皮疹和骨髓抑制的不良反应，表明EGFR-TKI 联合化疗对晚期NSCLC 患者的治疗是安全的。

综上所述，EGFR-TKI 联合化疗可明显提高晚期NSCLC 患者的治疗效果，延长患者的PFS，且具有较高的安全性。