通络解毒法治疗原发性系膜增生性肾小球肾炎蛋白尿临床研究及安全性评价*

河北中医学院基础医学院

王 霞 魏华娟△ 刘洪德△△ 贾智玲 赵 丹 解纪惠Δ(石家庄 050200)

提要 目的：探讨通络解毒法治疗原发性系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)蛋白尿的临床疗效，并对其进行安全性进行评价。方法：将80例原发性MsPGN蛋白尿患者随机分为对照组与中药组各40例，2组均接受西医基础治疗，对照组在此基础上采用糖皮质激素和(或)免疫抑制剂治疗，中药组在此基础上采用通络解毒方治疗，2组疗程均为3个月。比较2组患者临床疗效指标(包括治疗总有效率、治疗前后中医证候积分、24 h尿蛋白定量、肾功放免指标血β2-微球蛋白(β2-MG)、尿β2-MG、尿白蛋白(Alb)和尿免疫球蛋白G(IgG)及安全性指标(包括肝功能、血常规及不良反应发生情况)。结果：中药组临床疗效总有效率(87.50%)显著高于对照组(65.00%)，组间比较差异有显著性(P<0.05)。2组治疗后中医证候积分、24 h尿蛋白定量、肾功放免4项指标均较本组治疗前显著降低(P<0.01)；2组治疗后比较，中药组中医证候积分、24 h尿蛋白定量、肾功放免4项指标均低于对照组(P<0.05或P<0.01)。治疗随访期间，中药组肝功能、血常规指标未发现明显异常者，对照组1例患者肝功能转氨酶轻度升高，2例患者加用环磷酰胺后白细胞降低；中药组头晕、恶心、皮疹等不良反应发生率显著低于对照组。 结论：通络解毒法能减轻MsPGN患者临床症状，有效改善放免肾功能，减少其24 h尿蛋白排量，且安全性较高，可作为优选治疗方案予以推广应用。

系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)目前已经成为我国医疗卫生机构中常见的原发性肾小球疾病之一，且发病率呈明显上升态势。[1]虽然绝大多数原发性MsPGN患者预后良好，部分患者甚至能够自动缓解，但若出现长期存在大量蛋白尿情形，则其进展至肾功能衰竭的风险大幅提高，[2]所以予以积极的治疗十分必要。近年来，随着中医对MsPGN病因、病机认识的深入，中医中药在该病治疗方面显示出较大的优势和潜能。本研究是在继承全国中医肾病专家赵玉庸教授提出的“肾络瘀阻”理论基础上，结合前期实验结果和临床实际，进一步发挥，提出“肾络瘀阻、邪毒伤肾”为原发性MsPGN的基本病机，从而设立通络解毒法为基本治疗方法。为评估该法治疗原发性MsPGN蛋白尿的临床疗效及安全性，开展本次研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取河北中医学院门诊部、石家庄市中医院2017年6月至2018年12月收治的原发性MsPGN蛋白尿患者80例，按照随机数字表法分为中药组和对照组，40例/组。中药组中男21例、女19例；年龄28岁～55岁，平均年龄(39.68±1.27)岁；病程时间10个月～32个月，平均病程(15.20±1.30)个月。对照组中男23例、女17例；年龄27岁～53岁，平均年龄(38.60±1.30)岁；病程时间11个月～32个月，平均病程(15.25±1.25)个月。2组性别、年龄、病程等一般资料比较差异无显著性(P>0.05) ，具有可比性。本研究方案获得河北中医学院伦理委员会审查批准。

1.2 诊断标准 ⑴肾活检确诊：光镜检查可见弥漫性肾小球系膜细胞增生伴基质增多。[3]⑵除外继发性肾小球疾病，如狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、糖尿病肾病、类风湿性关节炎肾损害等。

1.3 纳入标准 (1)符合上述诊断标准，年龄在 18～70岁之间，24 h 尿蛋白定量>1 g/d，且≤3 g/d；(2)无本次研究所用药物禁忌者；(3)患者本人自愿参加本研究，且已经签署知情同意书者。

1.4 排除标准 (1)不符合上述诊断标准者，年龄大于70岁或小于18岁，24 h尿蛋白定量≤1g/d，或>3g/d；(2)妊娠或哺乳期妇女；(3)合并重要脏器严重病变患者。

1.5 方法

1.5.1 西医基础治疗：饮食调节(低盐、低脂、优质蛋白质饮食)；对症处理(降压、调脂、调节电解质平衡等)。

1.5.2 对照组：在西医基础治疗基础上，结合患者实际情况选择糖皮质激素强的松和(或)免疫抑制剂环磷酰胺。强的松初始给药剂量为l mg/kg·d-1，每日晨1次顿服，8周后逐渐减量，每周减5 mg，减至隔日0.4 mg/kg·d-1时维持6个月。针对首始治疗足8周后仍无效者，再加用环磷酰胺。

1.5.3 中药组：在西医基础治疗基础上，配合通络解毒法治疗。通络解毒方组成：乌梢蛇、僵蚕、地龙、丹参、红花、土茯苓、大黄、金银花、黄芪，并随证加减。偏气虚者加党参、山药；偏肾阴虚者加玄参、麦冬；瘀血突出者加丹参、赤芍；水肿明显者加冬瓜皮、椒目。每日1剂，煎取300 mL,早晚2次温服。

疗程：2组均以3个月为1疗程。

1.6 观察指标

1.6.1 临床疗效指标

1.6.1.1 治疗总有效率：参照 《中药新药临床研究指导原则》[4]拟定疗效评价标准。完全缓解：临床症状完全消失， 24 h尿蛋白定量正常；(2)显效：临床症状基本消失， 24 h尿蛋白定量减少≥40%；(3)有效：临床症状有所改善， 24 h尿蛋白定量减少<40%；(4)无效：临床症状无改善或加重，24 h尿蛋白定量无变化或增加。治疗总有效率=(完全缓解例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.6.1.2 治疗前后中医证候积分：根据中医证候量化评分表分别对2组患者腰痠、浮肿、血尿、自汗、盗汗、疲倦感、纳差、易感冒等8项证候进行评分。每项0～3分，合计0～24分。0分，无症状体征；1分，症状体征轻微或偶尔出现；2分，症状体征时轻时重或间断出现；3分，症状体征严重或持续出现。

1.6.1.3 24 h尿蛋白定量检测 1次/月，肾功放免4项 [血β2-微球蛋白(β2-MG)、尿β2-MG、尿白蛋白(Alb)以及尿免疫球蛋白G(IgG)]检测，1次/3个月。

1.6.2 安全性评价指标:治疗及随访过程中监测患者肝功能及血常规，1次/月；观察患者出现头晕、恶心、皮疹、失眠、药物热等不良反应的情况，计算不良反应发生率。

2 结果

2.1 2组治疗总有效率情况比较 对照组完全缓解、显效及有效者共26例，无效14例，临床治疗总有效率为65.00%；中药组完全缓解、显效及有效者共35例，无效5例，临床总有效率为87.50%，2组间比较差异有显著性(P<0.05)，说明中药组临床疗效优于对照组。详见表1。

表12组患者临床疗效比较 例(%)

注：与对照组比，*P<0.05。

2.2 2组中医证候积分比较 与本组治疗前相比，治疗后2组中医证候积分均显著降低(P<0.01)，且中药组比对照组下降更为明显，组间比较差异有非常显著性(P<0.01)，说明中药组中医证候改善情况显著优于对照组。详见表2。

2.3 2组治疗前后24 h尿蛋白定量、肾功放免指标比较 与治疗前相比，治疗后2组24 h尿蛋白定量、血β2-MG、尿β2-MG、尿Alb以及尿IgG表达均显著降低(P<0.01)。与治疗后对照组比，中药组治疗后上述各项指标下降更为明显，2组间比较差异具有显著性(P<0.05或P<0.01)，说明中药组24 h尿蛋白及放免肾功改善情况显著优于对照组。详见表3。

组别例数治疗前治疗后对照组4013.68±3.2110.00±3.73△△中药组4013.30±2.55 6.40±2.91△△**

注：与本组治疗前比较，△△P<0.01；与对照组比较，**P<0.01。

组别例数时间24 h尿蛋白/ (g·d-1) 血β2-MG/ (μg·mL-1) 尿β2-MG/ (ng·mL-1) 尿Alb/ (μg·mL-1) 尿IgG/ (μg·mL-1) 对照组 40治疗前2.41±0.936.18±0.84194.71±5.8515.34±1.689.26±0.75治疗后 1.26±0.76△△ 3.50±0.70△△ 180.19±7.19△△ 9.79± 1.31△△7.51± 0.94△△中药组 40治疗前2.33±0.92 6.20±1.02 195.16±6.4414.64±1.69 9.13±0.81治疗后0.91±0.54△△*3.14±0.88△△* 172.90±6.94△△**8.91±1.20△△**6.49±0.95△△**

注：与本组治疗前比较，△△P<0.01；与治疗后对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。

2.4 2组肝功能、血常规及不良反应发生率情况 在治疗及随访过程中，中药组未发现肝功能及血常规指标异常者。对照组肝功能检查有1例出现转氨酶轻度升高(>40 IU/L)，2例患者加用环磷酰胺后血常规检查白细胞降低(<3.5×109)，分别予以保肝和升白细胞药物治疗后恢复正常。中药组治疗期间有4例患者分别出现头晕、恶心和失眠症状，经辨证治疗后缓解，坚持服药。对照组40例患者治疗期间有15例出现不良反应，其中皮疹5例，头晕、失眠各3例，多汗和药物热各2例。中药组不良反应发生率(10.00%)显著低于对照组(37.50%)。详见表4。

3 讨论

系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)是以弥漫性肾小球系膜细胞增生或基质增多为主要病理特征的肾小球疾病，临床以蛋白尿、血尿或肾病综合征为主要表现。[5]该病起病隐匿，发病早期缺乏特异性症状。随着病程的延长，患者普遍出现蛋白尿和(或)放免肾功能异常的表现。西医治疗虽然能够取得一定疗效，但不良反应发生率高，用药安全性差，难以满足临床治疗需求。

表42组不良反应情况 例(%)

中医认为，外感湿热之邪为原发性MsPGN的重要诱发因素。[6]湿热内蕴可导致患者脏腑功能失调，气血运行不畅，毒邪内生。湿热、毒邪蕴结下焦，肾之气化失司，精微下注，形成蛋白尿、血尿。毒邪伤肾，瘀阻肾络是MsPGN的基本病机。临床观察发现，约有50%的MsPGN患者发病前有前驱呼吸道感染史，40%的患者有链球菌感染的证据，提示该病发病和加重与感染密切相关。现代医学认为，感染引起的免疫效应在患者体内可造成非特异性炎症，肾脏局部炎症刺激炎症细胞因子大量分泌，诱导肾小管上皮细胞表型转化、系膜细胞过度增殖，继而导致细胞外基质合成与降解失衡，肾小球、肾小管间质损伤，出现血尿、蛋白尿等临床表现。笔者认为，MsPGN病程中过度表达的“炎症细胞因子”即可归属于中医“毒邪”范畴，而MsPGN病理损伤过程与中医“毒邪伤肾，瘀阻肾络”的基本病机吻合。临床观察发现，解毒通络中药可有效减轻慢性肾脏病人炎症损伤，改善其高凝状态，减少尿蛋白及红细胞，对肾功能有一定的保护作用。[7]动物实验结果也表明，解毒活血方药可抑制肾组织中转化生长因子-β1(TGF-β1)的表达，减少细胞外基质沉积。[8]基于此，本研究拟定通络解毒为该病的基本治法。

通络解毒方由僵蚕、地龙、乌梢蛇、丹参、红花、 土茯苓、大黄、金银花、黄芪组成。乌梢蛇、僵蚕、地龙3味虫类药物走窜灵动，善于剔邪搜络，通达气血；丹参、红花活血祛瘀，通络止痛，助乌梢蛇、僵蚕、地龙疏通肾络；土茯苓解毒除湿，大黄通腑泄浊，两药并用可奏涤瑕荡秽之功，引毒邪分走前后二阴；金银花凉散活血，尤善清解血中之毒；黄芪为补药之长，既可助通络药通行血络之功，又可防解毒药苦泻伤正之弊。现代药理研究证实，僵蚕、地龙不仅具有抗凝血、溶血栓的双重作用，还能抑菌、消炎，提高患者免疫力。[9-10]土茯苓、大黄、金银花均具有抗炎、调节免疫的作用。[11-13]通络、解毒中药合用相得益彰，疏通肾络，解毒祛邪。因此，通络解毒法可有效对抗MsPGN毒邪瘀阻，肾络不通的状态。

本研究结果表明，2组患者治疗前中医证候积分、24 h尿蛋白定量、肾功放免4项指标均无明显差异，治疗后中药组上述各指标数值均明显低于对照组。中药组临床总有效率显著高于对照组。说明通络解毒法治疗原发性MsPGN蛋白尿疗效优于对照组。肝功能、血常规检测及不良反应观察结果表明，中药组头晕、恶心、皮疹等不良反应发生率明显低于对照组，说明通络解毒法治疗原发性MsPGN不仅临床疗效确切，而且安全性更高。因此，在西医对症处理基础上联合通络解毒法治疗可作为该病的优选治疗方案予以推广应用。