扑米酮（primidone）

1概述

扑米酮是公认的窄治疗指数药物（NTIDs）之一，并为中国、美国和日本等国家的NTIDs目录所收载[1-2]。

扑米酮是第一代抗癫痫药物，中国《临床诊疗指南：癫痫病分册（2015修订版）》[3]推荐扑米酮用于癫痫的治疗。2015年苏格兰校际指南网络（SIGN）《成人癫痫的诊断和管理（143）》指出，在≥65岁的老人中，扑米酮具有较好的疗效和耐受性[4]。在治疗震颤方面，2009年中国《原发性震颤的诊断和治疗指南》[5]推荐扑米酮用于特发性震颤（ET）的一线治疗。2011年美国神经病学会（AAN）基于证据的指南更新版《特发性震颤治疗指南》[6]推荐扑米酮用于ET的治疗（A级，有效）。扑米酮未被列入我国国家基本药物目录。

2安全用药提示

2.1替换使用

在临床抗癫痫治疗过程中，应谨慎替换不同制药企业的扑米酮制剂。Wyllie等[7]发现，替换原研扑米酮会降低血清药物浓度，从而导致癫痫发作频率增加。1例患者既往接受原研扑米酮治疗长达9年，癫痫发作频率控制在每周1～2次，入院时测得扑米酮和苯巴比妥的血清浓度分别为49.5μmol/L（10.8 mg/L）和82.2μmol/L（19.1 mg/L）。将原研扑米酮替换为仿制扑米酮后，扑米酮和苯巴比妥血清浓度分别降至23.4μmol/L（5.1 mg/L）和68.5μmol/L（15.9 mg/L），癫痫发作频率急剧上升，即使加大药物剂量扑米酮和苯巴比妥血清浓度仍继续下降。患者随后换回原研药，癫痫发作频率降至基线水平。

2.2警示[8-9]

①扑米酮禁用于对本品或苯巴比妥过敏者、卟啉症患者；慎用于肝肾功能不全者（可能引起本品在体内的积蓄）、哮喘、肺气肿或其他可能加重呼吸困难或气道不畅等呼吸系统疾患。②可引起轻微脑功能障碍的病情加重。③对诊断的干扰：血清胆红素可能降低，酚妥拉明试验可出现假阳性，如需作此试验需停药至少24 h，最好48～72 h。④个体间血药浓度差异很大，用药需个体化。⑤停药时用量应递减，防止重新发作。⑥治疗期间需按时服药，发现漏服应尽快补服，但距下次给药前1 h内则不必补服，勿一次服用双倍量。

2.3治疗监测

用药期间应注意检查血细胞计数，定期测定扑米酮及其代谢产物苯巴比妥的血药浓度，扑米酮有效血药浓度为3～8μg/ml，代谢产物苯巴比妥为15～40μg/ml[9]。目前，常用的测定扑米酮血药浓度的方法主要有高效液相色谱法，该方法敏感度低，样品前处理时间长且干扰性因素多[8]。

2.4相互作用

扑米酮药物相互作用[8-9]：①乙醇、麻醉药、主要作用于中枢部位的抗高血压药、其他中枢抑制药、注射用硫酸镁与扑米酮合用时，中枢抑制作用增强，可出现呼吸抑制，需调整剂量。②与抗凝药、肾上腺皮质激素、地高辛、多西环素或三环类抗抑郁药合用时，由于苯巴比妥對肝酶的诱导作用，使这些药物代谢增快而疗效降低。③与单胺氧化酶抑制药合用时，本品的血药浓度升高。④本品可减少对维生素B12的肠道吸收，增加维生素C由肾排出；由于肝酶的诱导作用，可使维生素D代谢加快。⑤与垂体后叶素合用，有增加心律失常或冠状动脉供血不足的危险。⑥与卡马西平合用，由于两者相互的肝酶诱导作用而疗效降低，应测定血药浓度。⑦与其他抗癫痫药合用，由于代谢的变化引起癫痫发作的形式改变，需及时调整用量。⑧与丙戊酸钠合用，本品的代谢物苯巴比妥清除减慢，可产生严重的中枢抑制作用。⑨不宜与苯巴比妥合用。⑩与苯妥因钠合用时本品代谢加快。与避孕药合用时可致避孕失败。

参考文献

[1]国家食品药品监督管理局.已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）[EB/OL].（2008-06-06）[2020-11-20].http：// www. cde. org. cn/attachmentout. do？ mothed=list&id= b1e562405355eb43.

[2]Haas B， Weber-Lassalle K， Fr？tschl R， et al. Is sunitinib a narrow therapeutic index drug？—A systematic review and in vitro toxicology-analysis of sunitinib vs. imatinib in cells from different tissues [J]. Regul Toxicol Pharmacol， 2016， 77：25-34.

[3]中国抗癫痫协会.临床诊疗指南：癫痫病分册（2015修订版）[M].北京：人民卫生出版社，2015：6.

[4]Scottish Intercollegiate Guidelines Network（SIGN）. Diagno‐sis and management of epilepsy in adults：SIGN 143[M/OL]. Edinburgh： SIGN， 2015. [2020-11-15]. https：//www. sign. ac. uk/media/1079/sign143_2018.pdf.

[5]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.原发性震颤的诊断和治疗指南[J].中华神经科杂志，2009，42（8）： 571-572.

[6]Zesiewicz TA， Elble RJ， Louis ED， et al. Evidence-based guideline update： treatment of essential tremor： report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology[A]. Neurology， 2011，77（19）：1752-1755.

[7]Wyllie E， Pippenger CE， Rothner AD. Increased seizure fre‐quency with generic primidone[J]. JAMA， 1987， 258（9）： 1216-1217.

[8]华润紫竹药业有限公司.扑米酮片说明书[Z].[2020-11-20].

[9]国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知：化学药和生物制品卷（2015年版）[M].北京：中国医药科技出版社，2017：31-32.