华法林(warfarin)

1概述

华法林是公认的窄治疗指数药物（NTIDs）之一，并为中国、美国、日本和加拿大等国家的NTIDs目录所收载[1-2]。

华法林主要通过抑制维生素K依赖的凝血Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子的生成和活化阻断凝血过程，从而发挥抗凝作用，临床上主要用于预防和治疗静脉血栓栓塞性疾病、心脏瓣膜病、心房颤动等疾病。该药是我国医保用药，也被列入国家基本药物目录[3-4]，并为众多国内外相关指南或专家共识所收载，具有其他药物不可替代的地位[5-6]。

2安全用药提示

2.1替换使用

对于不同企业生产的华法林制剂，仍应谨慎替换或不替换。使用其他华法林类药品代替，需增加额外的国际标准化比率（international normalized ratio，INR）监测[7]。

2.2警示

以下情况均应禁用：①近期曾接受手术及手术后3日内，接受脑、脊髓及眼科手术患者；②有凝血功能障碍疾病、出血倾向者；③严重肝、肾疾病患者；④活动性消化性溃疡患者；⑤各种原因引起的维生素K缺乏症患者；⑥脑出血及脑动脉瘤患者；⑦组织器官损伤出血者；⑧感染性心内膜炎患者；⑨孕妇，因本品易通过胎盘而致畸胎及造成中枢神经系统异常，如妊娠早期接受本品，可导致“胎儿华法林综合征”，即造成胎儿发育不全畸形乃至死亡，因此，在妊娠早期3个月及后期3个月均应禁用本品。

此外，少量华法林可经由乳腺分泌进入乳汁，哺乳期妇女若每日服本品5～10 mg，其血药浓度一般可达0.48～1.8μg/ml，乳汁中的药物浓度极低，对婴儿一般无影响，但仍需严密观察有无出血征象。老年人用量需适当减少。

2.3治疗监测

华法林最佳的抗凝强度为INR 2.0～3.0，其剂量必须个体化，对体重低于50 kg、老年或肝功能不全患者，需降低华法林的使用剂量，使INR控制在较低的有效水平（1.8～2.0）[8]。

治疗期间需定期以凝血酶原时间（PT）、INR检测值作为抗凝作用的靶值，并严密观察口腔黏膜、鼻腔、皮下出血情况，减少不必要的手术操作，避免过度劳累和易致损伤的活动。疗程中应随访检查PT、大便隐血及尿隐血等指标。

2.4相互作用

由于S-华法林异构体比R-华法林异构体的抗凝效率高5倍，因此，干扰S-华法林异构体代谢的因素更为重要。可抑制S-华法林异构体代谢的药物，如保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶等，均可明显增强华法林对PT的作用；而抑制R-華法林异构体代谢清除的药物，如西咪替丁和奥美拉唑，仅轻度增强华法林对PT的作用。胺碘酮是R和S两种华法林异构体代谢清除的强抑制剂，也可增强华法林的抗凝作用。

另一方面，一些可增强肝脏对华法林清除作用的药物，如巴比妥、利福平、卡马西平等，均可抑制华法林的抗凝作用。

除了药物可增强或抑制华法林的抗凝作用，食物也会对其作用产生影响。例如，长期饮酒可增加对华法林的清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的PT不产生影响。

食物中的维生素K的含量也会影响华法林的治疗效果。而且饮食中摄入的维生素K是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，因此，应建议患者保持较为稳定的维生素K摄入习惯。当维生素K的摄入发生明显变化时应注意加强监测。建议服用华法林期间维持饮食的正常和均衡，保持相对固定的维生素K摄取量，并避免饮食习惯的急剧改变，如在短时间内摄入大量的绿叶蔬菜[8]。

此外，患者在服用华法林时，应避免与非甾体抗炎类药同时服用，包括环氧合酶-2选择性非甾体抗炎类药和某些抗生素。还应避免与抗血小板药同时服用，除非可以确定用药后的获益大于可能的出血危险，如对于急性冠脉综合征或近期置入支架患者的联合用药[8]。草药成分对华法林作用的影响也需引起注意。

可增强或降低华法林作用的常见药物、对华法林作用有影响的草药和食物等详见表1。

参考文献

[1]Haas B，Weber-Lassalle K，Fr？tschl R，et al.Is sunitinib a nar‐row therapeutic index drug？—A systematic review and in vi‐tro toxicology-analysis of sunitinib vs. imatinib in cells from different tissues[J].Regul Toxicol Pharmacol，2016，77：25-34.

[2]国家食品药品监督管理局.已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）[EB/OL].（2008-06-06）[2020-11-13].http：// www. cde. org. cn/attachmentout. do？ mothed=list&id= b1e562405355eb43.

[3]中华人民共和国国家卫生健康委员会.国家基本药物目录

（2018年版）[EB/OL].（2018-10-25）[2020-11-13].http：//www.nhc. gov.cn/yaozs/s3582/201810/de12303b26a046e49d725f375fb 31315.shtml.

[4]国家医疗保障局.国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2019年版）[EB/OL].（2019-08-20）[2020-11-13]. http：//www.nhsa.gov.cn/art/2019/8/20/art_37_1666.html.

[5]中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志，2013，52（1）：76-82.

[6]李瑞娟，王珂，陈维红.某院200例华法林用药病人抗凝治疗现状的调查分析[J].中西医结合心脑血管病杂志，2019， 17（5）：797-800.

[7]国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知：化学药和生物制品卷（2015年版）[M].北京：中国医药科技出版社，2017：79.

[8]Orion Corporation Orion Pharma.华法林钠片原研产品说明书[Z].（2016-09）[2020-11-13].