加味逍遥颗粒治疗对脑卒中后抑郁改善及生活质量影响

李生菊，吴升伟，葛鑫宇，于 林

（1.青海省第三人民医院五疗区，西宁 810007；2.广州医科大学附属脑科医院中西医结合科，广州 510370）

脑卒中后抑郁（Post-stroke depression，PSD）是脑卒中后最常见的精神障碍之一，调查显示卒中后2～5 个月内PSD 的发生率高达31%～46%［1-3］。由于PSD 的发病机制尚不清楚，其治疗困难，单一西药疗效不理想。近年来，中医药治疗PSD 呈现出较好的发展趋势［4］。逍遥散在我国治疗情绪方面有着数千年的历史，其最早在宋代（公元960-1127 年）的《太平惠民和剂局方》中描述。现代药理学证实，逍遥散通过调节大鼠大脑皮层NLRP3 通路及肠道菌群改善抑郁样行为［5-6］。加味逍遥颗粒是在逍遥散基础上，采用中药现代技术开发的颗粒制剂，其在治疗PSD 具有明显的优势，但缺乏严格的设计和实践的高质量研究，制约了其治疗PSD的临床推广。因此，本研究拟采用加味逍遥颗粒治疗PSD，并通过单中心、单盲、阳性治疗的随机平行对照临床试验设计，观察其对抑郁症状及生活质量影响。

1 资料与方法

1.1 患者的临床特征 2018 年8 月～2019 年8 月，选择在本院住院的116 例PSD 患者为研究对象。将患者随机分为观察组和对照组，每组58 例。纳入标准：（a）符合卒中诊断标准和抑郁发作诊断标准；（b）首次发作脑卒中，病程在6 个月以内。排除标准：有认知障碍或明显的智力低下者。

1.2 诊断标准 脑卒中的西医诊断标准符合中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组制定的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》。PSD 诊断标准参照美国精神疾病协会的《精神疾病诊断与统计手册》第五版抑郁发作诊断标准。抑郁发作诊断标准参照《中国精神障碍分类与诊断标准》（第3 版）。

1.3 研究设计 本研究采用单中心、随机、单盲、阳性对照设计。随机过程：按1：1 的比例将患者分为观察组和对照组。未参加研究的护士独立使用Excel 进行随机分组，其中奇数代表观察组，偶数代表对照组。将这个系列按顺序装入编码的密封信封中。在确定受试者的资格后，研究人员按顺序打开信封，并将其分为两组。盲法：研究人员和操作人员都知道病人的群体。采用盲法评价疗效，评价者不参与研究设计和患者治疗过程，即评价者不了解患者的具体群体。

1.4 治疗方法 所有入选患者均在神经内科接受常规治疗的基础上，进行以下治疗：对照组患者口服盐酸氟西汀片（规格：10 mg/片，生产企业：常州四药制药有限公司），剂量为20 mg/d，每天早上一次口服；观察组给予安慰剂淀粉片（规格、外观与口服药相同）。观察组给予加味逍遥颗粒（生产企业：四川宝兴制药有限公司，2g 每袋）治疗，2 袋/次，2 次/ d；对照组给予安慰剂（麦芽混合提取物+调节剂+色素）治疗。两组患者均治疗12 周。

1.5 观察方法 采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评价患者抑郁症状的严重程度。采用抗抑郁药副反应量表（SERS）评价抗抑郁药的不良反应。采用临床总体印象量表（CGIS）评价疾病的严重程度（SI）、整体改善（GI）和疗效指数（EI）。采用日常生活活动能力量表（ADL）评估脑卒中患者的康复进展。分别在治疗前、治疗4 周、8 周、12 周后进行评估。评分量表的评估由2 名精神科医生执行，他们没有参与设计试验方案，也不了解患者的分组。

1.6 统计分析 使用统计软件SPSS 19.0 对所有数据进行评估。分类变量采用卡方比较和连续变量进行双样本t 检验。根据测量时间，评价指标采用单变量重复测量偏差分析。P<0.05 时差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组和对照组患者的年龄、性别、病程和初始MMSE、NIHSS、HAMD 量表评分相似，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 两组患者在每个时间段的HAMD 评分比较 两组患者治疗4 周、8 周和12 周后，HAMD 评分均较治疗前明显降低（P<0.05），并且观察组HAMD 评分变化（ΔHAMD）显著高于对照组（P<0.05），提示加味逍遥颗粒和盐酸氟西汀片均能改善患者的抑郁症状，并且加味逍遥颗粒的治疗效果优于氟西汀（表1）。

表1 两组患者在每个时间段的HAMD评分比较

2.3 两组患者抗抑郁药疗效评定量表（SERS）比较 两组治疗前SERS 比较无统计学意义（P>0.05）。在治疗4 周、8 周和12 周时，观察组的SERS 评分显著低于对照组（P<0.01），说明随着治疗时间的延长，对照组不良反应逐渐加重，治疗时间越长，评分越高。观察组不良反应少而轻（表2）。

2.4 两组患者CGI 评分量表评分比较 治疗4、8、12周后，两组严重程度指数（SI）均低于治疗前，整体改善（GI）均高于治疗前（P<0.05）。此外，观察组疗效指数（EI）指标优于同期对照组，具有统计学意义（P<0.05）（表3）。

2.5 两组患者治疗后日常生活活动评分 两组患者治疗后ADL 评分均有显著改善（P<0.001），并且观察组治疗后的ADL 改善明显高于对照组（P<0.01，表4）。

表3 两组患者在每个时间段的CGIS评分比较

表4 两组患者治疗后ADL评分比较

3 讨论

PSD 是一种继发性神经精神疾病，其发病机制在现代医学中尚不十分清楚。一般认为本病是生化、遗传和社会环境因素相互作用的结果，并与单胺类神经递质失衡密切相关［7］。在PSD 的治疗方面，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂在PSD 的临床治疗中应用最为广泛，主要有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰等，其中盐酸氟西汀因其抗抑郁作用好、耐受性好而应用更为广泛。因此，盐酸氟西汀在本研究中被选为标准药物治疗。大量缺血性卒风患者建议服用氯吡格雷以预防血栓形成［8］。然而，抗抑郁药也可能增加药物与药物相互作用的风险。例如，在接受氯吡格雷治疗的缺血性心脏病患者中，总是避免使用氟西汀和氟伏沙明之类的SSRI［9］。另外，其他研究发现氟西汀可能会降低氯吡格雷的疗效［10］。针对上述原因，美国食品和药物管理局（FDA）提醒公众避免盐酸氟西汀与氯吡格雷联合用药，尤其是对于卒中患者。使用氯吡格雷的缺血性卒中后抑郁症患者不建议服用氟西汀。因此，从中草药、天然产物中寻找疗效高、毒副作用少的理想PSD 治疗药物正日益受到人们的重视。

加味逍遥颗粒是在逍遥散的组方基础上加入清热凉血的丹皮和栀子制成，适合肝郁血虚脾弱兼有郁火的病症，具有疏肝理气、健脾养血、清热调经的功效［11］。虽然已有研究表明加味逍遥颗粒治疗PSD 的疗效，但缺乏严格的设计和实践的高质量研究，制约了其治疗PSD的临床推广［142］。本研究方案是在广泛讨论的基础上设计的，旨在根据患者的症状、病程和严重程度的评分量表得分，获得高质量的研究数据，为后期大样本临床试验提供可靠的依据。研究结果显示，两组患者治疗后的HAMD 评分均较治疗前明显降低，并且观察组HAMD评分变化（ΔHAMD）显著和疗效指数（EI）高于对照组，表明所有治疗均使PSD 患者的抑郁严重程度得到改善，并且加味逍遥颗粒的治疗效果优于氟西汀。两组患者治疗后ADL 评分均显著升高，表明所有方法均可改善患者的ADL。此外，观察组治疗后的SERS 评分显著低于对照组，说明随着治疗时间的延长，对照组不良反应逐渐加重，并且治疗时间越长，评分越高。观察组不良反应少而轻，表明加味逍遥颗粒治疗比西药更安全。

加味逍遥颗粒在改善PSD 患者抑郁状态和生活质量方面优于氟西汀，并且前者长期应用无明显不良反应，但由于该研究是在较小的样本量下进行的，因此需要在较大样本量的试验中进一步验证研究结果。