冠心病患者血清Angptl2、Angptl4 水平与冠状动脉狭窄程度的关系

李忠强 林继红 依仁科

辽宁省健康产业集团抚矿总医院心血管内科，辽宁抚顺 113008

随着生活方式的不断改变，经济和技术的不断发展，人们健康水平显著提高，平均寿命延长。随着老龄化进程的加快，冠心病发病率和病死率逐年上升，现已成为我国老年患者的首要死亡原因之一[1]，故加强对冠心病的防治也逐渐成为临床工作重点之一。血管壁长期受炎症浸润导致血管内皮损伤引发动脉粥样硬化（AS）是冠心病的主要致病因素，且冠状动脉的狭窄程度也影响患者预后，因此通过控制冠状动脉的狭窄程度可降低冠心病患者的病死率和致残率[2]。血管生成素样蛋白2（Angptl 2）是一种具有分泌性的糖蛋白，主要参与心血管炎症的发生发展，同时Angptl 2在冠状动脉侧支的生成过程也发挥着调节作用[3]。血管生成素样蛋白4（Angptl 4）是脂蛋白脂肪酶（LPL）的一种抑制剂，LPL 可水解循环中的脂质蛋白，促进组织对脂质的吸收，Angptl 4 可将活性LPL 片段转为无活性单体，以实现不可逆的抑制LPL 活性，达到减少脂质吸收、泡沫细胞形成的目的，最终抑制AS的发展[4]。本研究主要探讨冠心病患者血清Angptl 2、Angptl 4 水平变化与冠状动脉狭窄程度之间的关系，旨在为临床预测冠状动脉狭窄程度提供一定的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016 年6 月～2018 年12 月辽宁省健康产业集团抚矿总医院（以下简称“我院”）收治的冠心病患者98 例记为冠心病组，其中男46 例，女52 例；年龄61～75 岁，平均（62.51±9.64）岁；平均体重指数（24.12±3.68）kg/cm2。根据Gensini 积分将其分为低危亚组（0 分≤Gensini积分≤20 分，36 例），中危亚组（20 分＜Gensini 积分≤60 分，32 例）、重危亚组（Gensini 积分＞60 分，30 例）。另取冠状动脉造影检查结果正常的健康体检者62 名为对照组，其中男32 名，女30 名；年龄60～70 岁，平均（61.80±8.24）岁；平均体重指数（24.68±4.12）kg/cm2。两组性别、年龄、体重指数比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有研究对象均自愿参加并签署知情同意书。

纳入标准：①均经冠状动脉造影检查且符合美国ACC/AHA 指南标准[5]，主要冠状动脉中至少有一支血管病变直径狭窄程度≥50%；②首次确诊为冠心病。排除标准：①既往有冠心病治疗或服药史，近期服用影响血脂的药物；②合并其他心脏、心血管疾病者；③患有系统性感染、活动性肝病及肾病者；④患有恶性肿瘤者。

1.2 方法

1.2.1 血脂、血糖、血压水平的检测 受试者均在清晨测量血压，贝克曼库尔特AU5800 自动生化分析仪检测血糖、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。

1.2.2 血清Angptl 2、Angptl 4 水平的检测 抽取空腹状态下肘静脉血5 mL，3000r/min 离心10 min，离心半径10 cm。酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清Angptl 2、Angptl 4 的水平，操作步骤按照试剂盒（北京博奥森生物技术有限公司，批号：20160417）说明书进行。

1.2.3 冠心病患者冠状动脉狭窄程度的评估 采用Gensini 积分[6]评价冠状动脉严重程度。狭窄≤25%为1 分、25%＜狭窄≤50%为2 分、50%＜狭窄≤75%为4 分、75%＜狭窄≤90%为8 分、90%＜狭窄≤99%为16 分、狭窄＞99%为32 分。各支积分之和为最终的Gensini 积分，积分越高代表冠状动脉狭窄程度越严重。Gensini积分由3 位医师评价，取平均值为最终评分结果。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（）表示，多组比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t 检验，两组间比较采用t 检验；计数资料用百分率表示，组间比较采用χ2检验；相关性采用Pearson 相关分析。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血脂、血糖、血压水平及Angptl 2、Angptl 4 水平比较

两组血脂、血糖以及血压比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。冠心病组血清Angptl 2 水平高于对照组，Angptl 4 水平低于对照组，差异均有高度统计学意义（均P ＜0.01）。见表1。

2.2 不同Gensini 积分亚组血脂、血糖、血压水平及Angptl 2、Angptl 4 水平比较

高危亚组Angptl 2、TG、LDL-C 水平高于中危亚组及低危亚组，且中危亚组高于低危亚组；高危亚组Angptl 4 水平低于中危亚组及低危亚组，且中危亚组低于低危亚组，差异均有统计学意义（均P ＜0.05）。三组间TC、HDL-C、血糖、收缩压、舒张压水平比较，差异均无统计学意义（均P ＞0.05）。见表2。

2.3 Pearson 相关性分析

冠心病患者Angptl 2 水平与Gensini 积分呈正相关（r=0.504，P ＜0.01），Angptl 4 水平与Gensini 积分呈负相关（r=-0.598，P ＜0.01）。

3 讨论

近年随着人们生活水平的改善，心血管疾病在中老年群体的发病率呈逐渐升高趋势，其中尤以冠心病的发生率最高。AS 是冠心病的发病基础，其主要生理机制为AS 导致血管狭窄、堵塞，血液供养不充分，心脏功能下降，供血不足，出现各种临床症状[7-9]。研究显示[10-11]动脉粥样斑块形成、冠状动脉狭窄程度与患者的病死率及生存质量具有相关性。因此，识别潜在慢性炎症分子机制在AS 及冠状动脉狭窄程度中的作用，对改善冠心病患者临床症状，改善预后具有重要价值。

表1 两组血脂、血糖、血压水平及Angptl 2、Angptl 4 水平比较（）

表1 两组血脂、血糖、血压水平及Angptl 2、Angptl 4 水平比较（）

注：TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；Agptl 2：血管生成素样蛋白2；Agptl 4：血管生成素样蛋白4；1 mmHg=0.133 kPa

表2 不同Gensini 积分亚组血脂、血糖、血压水平及Angptl 2、Angptl 4 水平比较（）

表2 不同Gensini 积分亚组血脂、血糖、血压水平及Angptl 2、Angptl 4 水平比较（）

注：与低危亚组比较，*P ＜0.05；与中危亚组比较，#P ＜0.05。TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；Agptl 2：血管生成素样蛋白2；Agptl 4：血管生成素样蛋白4；1 mmHg=0.133 kPa

Angptls 是一种新发现的参与血管生成的分泌型蛋白，由7 个成员组成，分别为Angptl 1～7。其中Angptl 2主要由内脏脂肪细胞分泌，在缺氧条件下可诱导血管生成，促使内皮细胞迁移，与脂肪组织的慢性炎性反应密切相关[12]。有研究显示[13]，内皮源性Angptl 2 缺乏，致诱导型的一氧化氮合酶失活减少，相应的内皮细胞功能障碍也随之减弱。同时Angptl 2 作为炎性因子，可加速血小板聚集，促进粥样斑块内巨噬细胞浸润，导致体内血管的炎性反应恶化，参与AS 的发生发展[14-19]。Angptl 4 在体内参与血管生成、糖代谢、脂代谢等多个过程。Angptl 4 主要通过抑制LPL 活性，促使TG 水平升高，脂肪组织储量减少，进一步发展为高甘油三酯血症。LPL 活性降低导致脂质吸收减少，减缓AS 进展，故Angptl 4 具有抗动脉粥样硬化、防治冠心病的作用[20]。另一方面，Angptl 4 对LPL 活性的抑制，会使血浆中非酯化脂肪酸的水平降低，因而Angptl 4 也是高甘油三酯血症的一个比较有前景的治疗靶标之一[21-22]。

本研究发现，冠心病组血清Angptl 2 水平高于对照组，Angptl 4 水平低于对照组（P ＜0.05），提示Angptl 2和Angptl 4 在冠心病的发生发展中具有一定作用，与Odagiri 等[14]、李新等[15]报道相似。可能因为Angptl 2水平升高导致血管壁慢性炎症的发生，进而损伤血管内皮功能，介导损伤血管壁重塑过程，使斑块不稳定性更为严重[23]；另一方面，Angptl 4 降低抑制LPL 活性的功能，巨噬细胞对脂肪酸的吸收减少，进一步抑制泡沫细胞形成[24]，增加脂质吸收，促进动脉粥样硬化的发展[25]。本研究发现，Angptl 2、TG、LDL-C 随Gensini 积分的增加逐渐升高，而Angptl 4 随Gensini 积分的增加逐渐下降。

Pearson 相关性分析显示，Angptl 2 与Gensini 积分成呈正相关（P ＜0.05），Angptl 4 与Gensini 评分呈负相关（P ＜0.05）。提示Angptl 2 和Angptl 4 在临床中对于AS 的预测价值较大。可能因为Angptl 2 水平增加影响血脂水平，紊乱的脂代谢加剧AS 的发生；Angptl 4 在常态下通过抑制巨噬细胞和单核细胞的黏附，降低巨噬细胞对经氧化修饰的LDL-C的摄取，在AS 中起保护作用。但降低的Angptl 4 易使不稳定斑块破裂，增加炎性反应，促使冠状动脉狭窄加剧[26]。提示血清Angptl 2、Angptl 4 可能作为反映冠状动脉狭窄程度的潜在标志物。

综上所述，冠心病患者血清中Angptl 2 显著升高、Angptl 4 显著降低，Angptl 2 与冠状动脉狭窄程度呈正相关，而Angptl 4 与冠状动脉狭窄程度呈负相关，Angptl 2 与Angptl 4 有望为冠心病的诊断提供新思路。