低分子肝素治疗反复妊娠失败合并抗磷脂抗体阳性患者的临床效果

沈 玮 付雪梅 孙雪榕

（吉林省妇幼保健院（吉林省产科质量控制中心），吉林 长春 130000）

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）在临床上一般多指连续出现2次及以上的自然流产。现代医学对其的相关研究尚未得出确切的病因，但多数研究认为，主要与染色体因素、遗传因素、患者自身感染、内分泌、免疫异常及环境因素等相关[1]。有研究表示，RSA的发病率为5%～8%，其中约1%的女性经历过3次或以上的自然流产，而在这部分患者中出现RSA合并抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）的患者约占20%[2]。APS为一种非炎症性自身免系统疾病。相关研究表明，APS合并RSA概率高达76%，2种疾病共存时患者表现出易栓倾向，若治疗不及时，胎儿丢失率高达86%[3]。临床中针对妊娠合并APS常用的治疗方法为抗凝治疗。但对生化妊娠2次及以上的RSA患者及不典型APS患者治疗时间的选择目前尚无明确定论。本研究旨在探讨低分子肝素治疗反复妊娠失败合并抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，APL）阳性患者的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年3月至2020年3月我院收治的经纳入与排除标准筛查后纳入研究的334例反复妊娠失败且合并APL阳性的RSA患者的临床资料。依据患者治疗方式的不同将患者分为对照组（168例）和观察组（166例）。纳入标准：年龄23～38岁；患者在连续2次及以上在妊娠20周内出现自然流产[4]；连续2次及以上诊断为生化妊娠；实验室检测APS患者的抗心磷脂抗体（ACA）、β2糖蛋白I（β2-GPI）、狼疮抗凝物（LAC）；同时使用阿司匹林、低分子肝素治疗。排除标准：夫妻双方染色体异常者；遗传性易栓症者；排卵障碍者；月经不规律者；IVF/ICSI治疗者；子宫、输卵管功能异常者。本次研究均经过伦理委员会批准，且患者均签署知情同意书。

1.2 方法 对照组采用月经后小剂量阿司匹林（LDA）联合孕后加低分子肝素（LWMH）治疗，LDA剂量为75 mg/d，LWMH剂量为4100 U/d。观察组采用月经后小剂量LDA联合排卵后加低分子肝素（LWMH）治疗，LDA剂量为75 mg/d，LWMH剂量为4100 U/d。在确诊妊娠后再次进行APL检测，之后每月1次，连续2次均为阴性者，根据超声胎儿情况、动脉血流及孕妇凝血指标等评估，减少孕妇用药量或停药。若持续阳性，则持续使用药物直至孕36周或临产前2～3周。所有产妇妊娠结局包括活产、流产、异位妊娠、生化妊娠等。

1.3 观察指标 ①APSL检测：采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测ACA、β2-GPI抗体，稀释Russell毒蛇毒液检测LAC。阳性判定标准与相关指南要求一致。APL阳性合并APS受试者分为单抗体阳性（LAC、ACA、β2-GPI任一抗体阳性），双抗体阳性（LAC-，ACA+，β2-GPI+；LAC+，ACA+，β2-GPI-），三抗体阳性（LAC+，ACA+，β2-GPI+）；其他组合未发现。

1.4 统计学处理 采用SPSS20.0统计学软件进行数据分析。计量资料采用（）表示，组间比较行t检验；计数资料采用[n（%）]表示，组间比较行χ2检验；单因素分析年龄、反复流产、生化妊娠、活产、APL阳性类型、治疗分组等变量与妊娠结局关系；多元回归分年龄、不同治疗方案与妊娠结局关系、效应用OR表示，得出95%CI。妊娠结局采用二分类表示，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者APS阳性类型、年龄、流产次数、生化妊娠次数、活产史、妊娠结局中异位妊娠对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

将因变量设置为是否成功妊娠，将单因素分析中有意义的因素作为自变量行二分类后进行logistic多因素回归分析显示，年龄、治疗方案是影响妊娠结局的危险因素（P＜0.05）。调整后，年龄依然为患者妊娠结局的独立危险因素（P＜0.05）。见表2。

表1 两组患者基本资料及妊娠结局

表2 多元回归分析结果

3 讨 论

反复妊娠失败合并APL阳性患者为临床中较为常见的RSA类型。生化妊娠一般多指血、尿HCG检测结果为阳性，但超声检查未发现患者出现孕囊导致妊娠终止[5]。生化妊娠一般无任何显著临床症状，而正常受孕的女性中，会将该现象与月经延迟混淆。临床中生化妊娠的监测标准多为血β-HCG水平，并排除异位妊娠，直至血β-HCG＜5。有研究表示，生化妊娠会对下次妊娠产生一定影响[6]。近年来，生化妊娠愈发受到关注。而APS的诊断需在临床与检验2个方面均满足条件。相关研究表示，国内患病人群中以不典型APS为主，且尚未有流行病学研究APS相关内容[7]。因此，针对反复妊娠失败患者应进行病因筛查，及时针对病因治疗，可有效提高妊娠成功率。

本研究结果显示，观察组的活产率明显高于对照组的活产率，差异有统计学意义（P＜0.05）。综合分析得出，在低剂量阿司匹林的基础上联合低分子肝素可显著提高反复妊娠失败患者孕后活产率。低分子肝素除抗凝作用外，还会对患者体内APL产生一定的影响，调节免疫抑制，并改善患者的妊娠结局[8]。阿司匹林通过抑制COX-1、PG合成酶的活性，达到减少TXA2生成的作用，改善子宫动脉血运与胎盘供血情况，促进妊娠结局的良好归转[9]。另外，低分子肝素治疗时间也对患者活产率有一定的影响，本研究中孕前排卵后使用效果优于孕后使用，且应用后患者异位妊娠、生化妊娠、流产等不良妊娠结局显著降低[10]。本研究经logistic多因素回归分析显示，年龄为影响妊娠结局的独立危险因素（P＜0.05）。表明年龄越大患者的卵子质量越差。

综上所述，阿司匹林与低分子肝素联合使用可显著提高妊娠失败合并APL阳性患者的活产率，低分子肝素尽早应用（在孕前排卵后）的临床疗效显著优于孕后应用。