中药穴位贴敷对肿瘤化疗后呕吐治疗效果的Meta分析

李小东，侯风刚，张 洁

（上海中医药大学附属市中医医院，上海 200071）

近年来，恶性肿瘤的发病率和死亡率逐年递增，极大危害着人类健康，成为人类健康的第一杀手［1］。恶性肿瘤的诊疗成为全球面临的重大公共卫生问题之一。化疗是目前恶性肿瘤治疗中较为有效和常用的方法之一［2］。但化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时，对正常细胞也可产生一定破坏，对机体造成一些损害，从而出现一些不良反应，且以恶心呕吐最为常见［3］。临床上为了预防或减轻因化疗导致的恶心呕吐，常会采取一系列治疗和护理措施［4］。随着化疗药物及口服用药不良反应和耐药性的增加，中药穴位贴敷逐渐受到人们的重视。有关中药穴位贴敷防治肿瘤患者化疗不良反应的应用研究取得了明显的进展［5］。穴位贴敷是一种以中医经络学为理论指导，通过中药研制应用于皮肤、穴位以及身体病变局部等部位，从而激发气血经络、调节人体阴阳，达到防病治病的作用［6］。本研究采用Meta分析系统，对中药贴敷治疗肿瘤化疗后呕吐的疗效和安全性进行客观评价，以期为临床提供可靠依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入及排除标准

1.1.1 研究类型随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)，无论是否采用盲法和分配隐匿，限中、英、日文文献。

1.1.2 研究对象符合肿瘤的诊断标准［7］，纳入的研究病例均为恶性肿瘤（包括肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、膀胱癌）化疗后出现呕吐的患者，性别与年龄不限。

1.1.3 干预措施试验组在对照组的基础上采用中药穴位贴敷治疗，对照组采用不同于试验组的干预方法。

1.1.4 评价指标临床效果评价指标［8］：按照标准将呕吐程度分为Ⅰ～Ⅲ度。无呕吐为0度；每天1～2次呕吐为Ⅰ度；每天3～5次呕吐为Ⅱ度；每天≥6次呕吐为Ⅲ度。其中0度为显效，Ⅰ～Ⅱ度为有效，Ⅲ度为无效。以显效例数+有效例数=总有效例数。主要指标为治疗化疗后呕吐的临床有效率；次要指标为不良反应的发生率。

1.1.5 排除标准凡符合以下任一条件均予以排除：①综述、个案、单一队列研究等非对照性研究文献；②重复发表的文献，包括同一文献用不同的语言发表；③有凝血功能障碍或精神类疾病的肿瘤患者；④仅有摘要，而无全文；⑤数据资料不完整或有明显错误；⑥未实施真正意义上的随机，研究设计存在问题，统计方法不合理的研究。

1.2 检索策略通过Mesh与中文医学主题词表（CMeSH）筛选检索词的正确表达方式。英文检索式为：Neoplasia ［MeSH Terms］ OR Neoplasm ［MeSH Terms］OR Tumor［MeSH Terms］ OR Cancer［MeSH Terms］ OR Malignant Neoplasms［MeSH Terms］ OR Neoplasm,Malignant ［MeSH Terms］ OR Malignancy ［MeSH Terms］OR Benign Neoplasms ［MeSH Terms］ OR Neoplasms,Benign ［MeSH Terms］ AND Chemotherapy ［MeSH Terms］ OR Drug Therapies ［MeSH Terms］ OR pharmacotherapy ［MeSH Terms］ AND Emesis ［MeSH Terms］OR Vomiting［MeSH Terms］AND‘acupoint sticking therapy’［All Fields］。 中文以“穴位贴敷法”“穴位贴敷”“穴位敷贴”“中药穴位敷贴”“中药穴位贴敷”AND “肿块”“赘生物”“异常组织增生”“肿瘤”“恶性肿瘤”“癌症”AND “化学疗法”“化疗”“药物疗法”“药物治疗”“抗肿瘤联合化疗方案”AND “呕吐”“恶心呕吐”“胃肠不适”“胃肠道反应”为检索词，采取主题词和自由词相结合的方式检索 Cochrane Library、Pub Med、JBI 图书馆、EMBASE、Web of Sciences、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、维普（VIP）和万方数据库，检索时限均为从建库至2019年03月21日，同时通过“滚雪球”对参考文献进行追溯，包括会议论文、未发表的学位论文等“灰色文献”。

1.3 文献筛选和资料提取由2名评价员独立并且严格按照纳入和排除标准进行文献筛选，如中途遇到问题或者疑虑、争议，将与第3名评价员进行讨论决定。对符合标准的文献进行资料提取，提取资料的内容包括以下几点：①一般资料：作者、发表日期、研究地区等；②患者治疗情况，各组样本数量，干预措施；③结局指标：即评价指标，与纳入标准相同或相似，符合条件者均可。若有资料的缺失或者对研究方法有疑问，将会通过电子邮箱或电话与作者取得联系加以了解和补充。

1.4 文献质量评价标准采用澳大利亚JBI循证卫生保健中心的随机对照试验评价表进行评价［9］。由2名经过培训的研究者独立按照JBI RCT质量评价表进行评价：①是否真正采用了随机分组方法；②是否对治疗组的分配实施了隐藏；③治疗组是否保持基线相似；④是否对研究对象实施了盲法；⑤是否对执行者实施盲法；⑥是否对结果测评者实施了盲法；⑦除了要验证的干预措施外，各组接受的其他措施是否相同；⑧试验跟踪是否完成，如果未完成，组间跟踪的差异是否充分描述和分析；⑨小组中分析参与者是否随机化；⑩治疗组的结局测量指标是否相同；11○结果测评方法是否可信；12○）资料分析方法是否恰当；13○试验设计是否合理，实验的实施和分析过程中是否与标准RCT设计（个体随机化，平行组）存在偏差。每项内容均以“是”“否”“不清楚”“不适用”来评价。最后评价完全满足上述标准，发生各种偏倚可能性最低，为A级；仅部分满足上述评级标准，发生偏倚可能性较低为B级；完全不满足上述质量评价标准，发生偏倚可能性较高为C级。将两人评价结果进行比较，对有分歧的条目进行讨论，若无法统一意见将邀请受过专业指导和培训的第三方进行评审，最终得出论文A、B、C总体质量等级。

1.5 统计学方法本研究采用RevMan 5.3软件对资料进行Meta分析。二分类资料采用比值比（odds ratio,OR）作为合并统计量；对于连续资料采用加权均数差（weight mean difference,WMD）作为合并统计量；所有统计量计算95%可信区间（confidence interval,CI）。各研究结果间的异质性采用χ2检验。同质性检验：若各研究间同质性较好（P≥0.05，I2≤50%），则选用固定效应模型；若各研究异质性较大（P＜0.05，I2＞50%），则选用随机效应模型。

图1 文献筛选流程图

2 结果

2.1 检索结果依照检索策略检索获得文献186篇，中文文献183篇，英文文献3篇。Note express软件查重显示有重复文献99篇，初步纳入文献87篇，均为中文文献。阅读题目和摘要，排除无关文献6篇、综述类文献7篇、研究对象有凝血功能障碍的文献1篇、会议论文4篇、全文丢失或者不能获取的文献2篇。对剩下的67篇文献进行仔细阅读，排除联合其他干预措施的文献20篇、非RCT文献2篇、未明确提出随机的文献5篇、设计不合理的文献7篇、出现统计学错误的文献5篇，纳入28篇文献，均为RCT研究，经过文献质量评价之后，对文献质量较低的9篇文献进行剔除，最终纳入文献19篇。纳入研究的病例总数为1646例，试验组823例，对照组823例。纳入文献流程图见图1，纳入文献的基本特征见表1。

2.2 文献质量评价对每一篇文献进行的双人质量评价，结果见表2。

2.3 Meta分析结果纳入的19篇文献共涉及12个中医穴位（足三里、内关、中脘、曲池、大椎、神阙、梁门、肺腧、脾腧、膈俞、神阙、涌泉），以内关+足三里出现频率最多，故将其分为四个亚组：含有足三里+内关组、含有足三里+中脘组、含有足三里+内关+中脘组以及上述三个穴位均不含有组。分别对各亚组的治疗效果进行分析。

2.3.1 呕吐治疗总有效率分析纳入19篇RCT研究［10-28］，结果分析见图 2。 异质性检验 I2=72%（＞50%），存在较大异质性。根据以上检验标准，不可采用固定效应模型，故采用亚组分析探求异质性来源。合并结果显 示 ，Z=11.93，OR=0.21,95%CI=（0.18,0.25），P ＜0.001，差异有统计学意义。提示中药穴位贴敷组较对照组能够明显改善恶性肿瘤患者化疗后呕吐反应。结果显示：各亚组间属于同质性研究，且差异无统计学意义（I2=0，P=0.41），即穴位贴敷在穴位选择上并不影响治疗结果。

表1 纳入文献特征（n=19）

表2 文献质量双人评价结果 （n=19）

2.3.2 穴位选用内关+足三里组分析纳入4篇RCT文献，分析结果见图3的1.1.1。异质性检验I2=60%（＞50%），存在较大异质性。合并结果显示，Z=5.20，OR=0.22,95%CI=（0.14,0.30），P＜0.001， 差异有统计学意义。提示中药穴位贴敷选用内关+足三里组较对照组能够明显改善恶性肿瘤患者化疗后呕吐反应。

2.3.3 穴位选用足三里+中脘组分析纳入2篇RCT文献，分析结果见图3的1.1.2。异质性检验I2=0，属于同质性研究，故采用固定效应模型。合并结果显示，Z=4.87，OR=0.31,95%CI=（0.19,0.44），P＜0.001，差异有统计学意义。提示中药穴位贴敷选用足三里+中脘组较对照组能够明显改善恶性肿瘤患者化疗后呕吐反应。

2.3.4 穴位选用足三里+中脘+内关组分析纳入11篇RCT研究，分析结果见图3的1.1.3。异质性检验I2=80%（＞50%），属于异质性研究。合并结果显示，Z=9.25，OR=0.20，95%CI=（0.16，0.24），P＜0.001， 差异有统计学意义。提示中药穴位贴敷选用足三里+中脘+内关组较对照组能够明显改善恶性肿瘤患者化疗后呕吐反应。

图2 中药穴位贴敷对恶性肿瘤化疗后呕吐症状治疗的森林图

图3 不同穴位中药贴敷对恶性肿瘤化疗后呕吐症状治疗的森林图

2.3.5 穴位选用不含有足三里+中脘+内关组分析纳入2篇RCT文献，分析结果见图3的1.1.4。异质性检验I2=0，属于同质性研究，采用固定效应模型。合并结果显示，Z=2.68，OR=0.19,95%CI=（0.05,0.33），P=0.007，差异有统计学意义。提示中药穴位贴敷选用不含有足三里+中脘+内关穴位进行敷贴较对照组能够明显改善恶性肿瘤化疗后呕吐反应。

2.3.6 发表性偏倚将纳入文献缓解呕吐症状的有效率通过Rev Man软件分析后制成漏斗图。由图4可见，各亚组研究散点大部分均匀分布于图形上方，但存在图形不对称，表明可能存在发生偏倚，部分阴性试验的结果未发表或者个别文章存在数据造假。另外，漏斗图中有3点在虚线即95%CI外，1点在虚线上，提示可能不存在异质性。

图4 各组汇总漏斗图

2.3.7 敏感性分析由于纳入的研究均为中文文献，且质量偏低，难以进一步满足不同质量研究敏感性分析的条件。部分研究对生活质量进行了结局指标的阐述，但其数据存在不合理性，故未对生活质量这一指标进行敏感性分析。同时纳入文献的结局指标较为单一，仅选择了呕吐治疗的有效率，对于生活质量、中医证候评分等方面缺乏深入分析。在文献筛选过程中，笔者发现文献在穴位贴敷时间、贴敷药物、穴位选择等方面尚缺乏统一的标准，对穴位的选取也存在地区和手法的差异性，这也可能是部分亚组异质性较大的原因，因此还有待增加临床相关原始研究进一步分析。

3 讨论

3.1 中医技术在预防肿瘤化疗不良反应中的应用化疗是目前恶性肿瘤治疗较常用的一种方式，但是绝大多数的化疗药物都会产生一定的不良反应，尤其是胃肠道反应，如恶心、呕吐以及便秘等。目前，临床中使用的抗呕吐药物，虽可在一定程度上控制呕吐的发生率，但依然有60%的化疗患者存在恶心、呕吐的现象，尤其是急性呕吐和延迟性呕吐未能得到很好控制［29］。所以，制订一套完整可行的降低恶性肿瘤化疗患者不良反应的治疗和护理方案成为医护工作者重点关注的内容。目前，临床常用的治疗和预防化疗后呕吐的措施是化疗前、中、后均采用抑制呕吐类的药物，但因化疗方案及化疗反应存在较大个体差异性，导致止吐治疗的效果评价不佳。近年来，中医药用于预防和缓解化疗引起呕吐方面的研究逐年递增，且效果显著。先后有学者对针灸、耳穴埋豆、穴位按摩、穴位注射等中医适宜技术在缓解化疗引起呕吐方面的研究进行了系统评价，对中医技术在该方面的应用效果提供了更加可靠的理论支持和临床可信度。

3.2 研究结论及局限性本研究共纳入了19篇RCT研究进行Meta分析，结果表明，中药穴位贴敷对缓解和治疗化疗引起的呕吐临床疗效更佳，同时中药穴位贴敷的操作比较方便、环保安全，患者易接受，便于在临床中应用。但本研究仍存在以下不足之处：①中药穴位贴敷这一技术是祖国医学留给后人的瑰宝，但相关研究多局限于国内，部分外文文献均为中国学者在国内做的研究，因此无法全面评价其疗效。②纳入的19篇RCT研究普遍存在统计学和方法学方面的问题，因此对文献中提到的试验性研究的质量有一定影响，进而影响结果的准确性及其论证强度。③本研究仅纳入已经公开发表且被数据库收录的能够获取全文的文献，不包括已有研究结果但未发表的灰色文献。另纳入的研究均是阳性结果，可能存在偏倚风险。④文献效果评价周期较短，远期疗效及预后情况有待进一步评价，纳入的文献对预后随访简单带过，故不能真实反应长期预后情况。为系统、全面、客观地评价中药穴位贴敷的疗效，今后应开展大样本、多中心、随机双盲的高质量临床对照试验，为中药穴位贴敷在治疗和缓解恶性肿瘤化疗后出现呕吐的情况提供更有力的临床证据，以验证其优势特点。