腹腔镜手术联合亮丙瑞林、戊酸雌二醇治疗子宫内膜异位症效果及对腹腔液血管内皮生长因子、糖类抗原125水平影响

郁 平，姬小凡，王 敏，徐晓艳，王 娟

腹腔镜手术是现阶段子宫内膜异位症(endometriosis， EMS)诊断和治疗的重要方法，但对微小或非典型病灶清除效果有限，且术后复发率较高的问题仍未获得解决，文献报道EMS腹腔镜手术后5年复发率为18.9%～40.0%，故应用药物进行辅助治疗具有重要意义[1-2]。促性腺激素释放激素激动剂(gonadotrophin-releasing hormone analogue， GnRH-a)是EMS目前临床常用药物，张玲玲和应小燕[3]研究认为腹腔镜手术联合GnRH-a治疗EMS可降低复发率并提高妊娠率，具有良好临床效果。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)和糖类抗原125(carbohydrate antigen 125， CA125)在EMS发生和进展过程中均发挥重要作用，且腹腔液VEGF和CA125变化相较血液更为灵敏，对监测EMS患者病情进展和局部病灶复发具有良好参考价值[4]。本研究探讨腹腔镜手术联合GnRH-a治疗EMS的临床效果及对腹腔液VEGF、CA125水平的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年7月—2018年7月西北妇女儿童医院收治的符合纳入及排除标准的EMS 124例，根据治疗方法不同将其分为GnRH-a组(73例)和对照组(51例)两组。GnRH-a组73例，年龄20～40(29.84±6.13)岁；病程1～8(3.79±0.86)个月。体质量指数(BMI)18.5～29.4(23.76±2.59)kg/m2。病变部位：卵巢38例，阴道及直肠20例，腹壁切口15例。美国生殖协会分期标准(r-AFS)分期Ⅰ期26例，Ⅱ期29例，Ⅲ期18例。对照组51例，年龄20～40(30.27±5.94)岁；病程1～7(4.02±0.91)个月。BMI 19.2～28.7(23.91±2.74)kg/m2。病变部位：卵巢27例，阴道及直肠15例，腹壁切口9例。r-AFS分期Ⅰ期16例，Ⅱ期21例，Ⅲ期14例。两组年龄及病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①经病理检查结果证实为EMS；②年龄20～40岁；③r-AFS分期Ⅰ～Ⅲ期；④有生育愿望；⑤患者和(或)其家属对本研究知情同意并签署知情同意书。排除标准：①伴严重内外科疾病者；②伴急性或慢性盆腔炎症者；③伴其他类型泌尿生殖系统病变者；④有生殖系统手术或外伤史者；⑤入组前3个月内应用性激素治疗者；⑥伴腹腔镜手术或GnRH-a相关禁忌证者；⑦临床资料不完整者。

1.3治疗方法 GnRH-a组于全身麻醉下行腹腔镜病灶清除手术，术后常规给予抗感染和对症支持治疗。术后第4或5天给予亮丙瑞林(上海丽珠制药有限公司生产，国药准字H20093852，3.75 mg)腹部皮下注射，每次3.75 mg，每28 d注射1次，共注射3次，第2次注射前给予戊酸雌二醇(华中药业股份有限公司生产，国药准字H42021397，1 mg)每日1 mg口服，连续口服21 d，然后停药7 d，共用药2个周期。治疗期间密切观察患者症状和体征变化情况，每月复查血常规及肝肾功能，并对不良反应进行针对性处理。对照组仅于全身麻醉下行腹腔镜病灶清除手术，术后常规给予抗感染和对症支持治疗。

1.4观察指标及判断标准 观察比较两组术后3个月临床效果，术后6个月复发情况，术前及术后3个月盆腔疼痛程度、围绝经期症状、性激素水平，术中及术后3个月腹腔液VEGF和CA125水平，以及治疗过程中不良反应发生情况。①治疗效果：根据患者术后症状、体征变化情况及盆腔B超检查结果[5]对两组治疗效果进行评价，症状和体征消失，B超检查未见盆腔包块为控制；症状减轻且未见阳性体征，B超检查未见盆腔包块为改善；症状和体征无明显改善，B超检查可见盆腔包块为无效。总有效=控制+改善。②复发情况：术后6个月再次出现盆腔疼痛等症状或B超检查发现盆腔包块为复发。③盆腔疼痛程度：采用视觉模拟评分法(VAS)[6]分别于术前和术后3个月对两组盆腔疼痛程度进行评定，总分0～10分，得分越高表示疼痛越严重。④围绝经期症状：采用Kupperman评分[7]分别于术前和术后3个月对两组围绝经期症状进行评定，Kupperman评分越高表示围绝经期症状越严重。⑤血清性激素水平：分别于术前及术后3个月采集两组空腹外周静脉血3 ml，1300 r/min离心45 min后取上清液-70℃保存备用，采用放射免疫法(试剂盒购自天津九鼎医学生物工程有限公司)检测血清卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)及雌二醇(E2)水平。⑥腹腔液VEGF和CA125水平：分别于术中及术后3个月采集两组子宫直肠陷凹处腹腔液5 ml，3500 r/min离心10 min后取上清液-70℃保存备用，采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验法(试剂盒购自晶美生物工程有限公司)检测VEGF水平，采用放射免疫法(试剂盒购自意大利Sorin公司)检测CA125水平。⑦不良反应发生情况：观察两组治疗过程中失眠、乏力及潮热等不良反应发生情况。

2 结果

2.1治疗效果及复发情况比较 术后3个月，GnRH-a组治疗效果和治疗总有效率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。术后6个月，GnRH-a组复发率低于对照组，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 采用不同方法治疗的子宫内膜异位症两组术后3个月治疗效果及术后6个月复发情况比较[例(%)]

注：GnRH-a组采用腹腔镜手术联合亮丙瑞林、戊酸雌二醇进行治疗，对照组仅采用腹腔镜手术进行治疗；GnRH-a为促性腺激素释放激素激动剂

2.2盆腔疼痛程度及围绝经期症状比较 术前，两组VAS及Kupperman评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后3个月，GnRH-a组和对照组VAS评分均较术前降低(t=16.892，P<0.001；t=25.840，P<0.001)，Kupperman评分均较术前升高(t=-34.071，P<0.001；t=-24.933，P<0.001)，差异有统计学意义。术后3个月，GnRH-a组VAS评分低于对照组，差异有统计学意义(P=0.001)；两组Kupperman评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3血清性激素水平比较 术前，两组血清FSH、LH及E2水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后3个月，GnRH-a组血清FSH、LH及E2水平均较术前降低，差异有统计学意义(t=18.736，P<0.001;t=32.337,P<0.001;t=20.652,P<0.001);对照组血清FSH、LH及E2水平与术前比较差异无统计学意义(t=-0.976，P=0.331；t=0.968，P=0.335;t=0.963,P=0.338)。术后3个月，GnRH-a组血清FSH、LH及E2水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

2.4腹腔液VEGF和CA125水平比较 术中，两组腹腔液VEGF和CA125水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后3个月，GnRH-a组和对照组腹腔液VEGF和CA125水平均较术中降低，差异有统计学意义(GnRH-a组：t=77.507、P<0.001,t=51.687、P<0.001；对照组：t=51.687、P<0.001，t=40.485、P<0.001)。术后3个月，GnRH-a组腹腔液VEGF和CA125水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表2 采用不同方法治疗的子宫内膜异位症两组手术前后VAS及Kupperman评分比较分)

注：VAS为视觉模拟评分法,GnRH-a为促性腺激素释放激素激动剂；GnRH-a组采用腹腔镜手术联合亮丙瑞林、戊酸雌二醇进行治疗，对照组仅采用腹腔镜手术进行治疗；与本组术前同一指标比较，bP<0.01

表3 采用不同方法治疗的子宫内膜异位症两组手术前后血清性激素水平比较

注：GnRH-a组采用腹腔镜手术联合亮丙瑞林、戊酸雌二醇进行治疗，对照组仅采用腹腔镜手术进行治疗；FSH为卵泡刺激素，LH为黄体生成素，E2为雌二醇；与本组术前同一指标比较，bP<0.01

表4 采用不同方法治疗的子宫内膜异位症两组术中及术后3个月腹腔液VEGF和CA125水平比较

注：GnRH-a组采用腹腔镜手术联合亮丙瑞林、戊酸雌二醇进行治疗，对照组仅采用腹腔镜手术进行治疗；VEGF为血管内皮生长因子，CA125为糖类抗原125；与本组术中同一指标比较，bP<0.01

2.5不良反应发生情况比较 治疗过程中，GnRH-a组发生失眠2例，潮热多汗3例，不规则阴道出血1例;对照组发生不规则阴道出血3例。两组不良反应均较轻微，未给予特殊处理，后自行缓解。

3 讨论

EMS指子宫内膜组织在宫外其他部位种植和生长，异位子宫内膜随月经周期发生反复出血可引起周围组织炎症和纤维化，患者常表现出异位结节、月经异常及各种类型盆腔疼痛等症状和体征，发病率10%～15%，发病高峰年龄为25～40岁，其中30%～50%患者常合并不孕症[8-11]。由于发病机制现尚未完全明确，目前EMS仍缺乏根治手段，临床治疗以去除病灶、控制症状、减少复发和促进生育为主要目标，其中首选治疗方案为腹腔镜手术联合药物治疗[12]。

EMS发病和生长明显受雌激素影响，腹腔镜手术后采用GnRH-a竞争性抑制激素分泌不仅有利于残余病灶消退，还可防止术后复发。多项研究表明GnRH-a治疗EMS效果优于孕激素、孕激素受体拮抗剂及口服避孕药等其他药物，且在术后3～5 d用药或月经来潮第1～5天用药对疗效无影响，其疗程一般推荐为3～6个月[13-15]。目前，临床常用的GnRH-a包括戈舍瑞林、曲普瑞林及亮丙瑞林等。Li等[16]研究认为亮丙瑞林对卵巢作用较为温和，不良反应发生率相对曲普瑞林低。本研究GnRH-a组采用腹腔镜手术联合亮丙瑞林、戊酸雌二醇进行治疗，对照组仅采用腹腔镜手术进行治疗，结果显示，术后3个月，GnRH-a组治疗效果和治疗总有效率均高于对照组；GnRH-a组和对照组VAS评分均较术前降低，且GnRH-a组VAS评分低于对照组，差异有统计学意义。表明腹腔镜手术联合亮丙瑞林、戊酸雌二醇治疗EMS可提高治疗效果，改善患者盆腔疼痛症状。GnRH-a是人工合成的GnRH衍生物，且活性较天然GnRH高50～100倍，可竞争性与GnRH受体结合而抑制垂体分泌促性腺激素，导致卵巢雌激素水平降低至近似于绝经水平，故GnRH-a治疗又称为药物性卵巢切除，可达到促进EMS病灶萎缩和防止复发的效果[17-18]。本研究结果显示，术前，两组血清FSH、LH及E2水平比较差异无统计学意义。术后3个月，GnRH-a组血清FSH、LH及E2水平均较术前降低，差异有统计学意义;对照组血清FSH、LH及E2水平与术前比较差异无统计学意义。术后3个月，GnRH-a组血清FSH、LH及E2水平均低于对照组，差异有统计学意义。表明亮丙瑞林可通过降低雌激素水平发挥治疗EMS效果。而长期低雌激素状态也可造成围绝经期症状及骨量丢失等问题，因此反向添加治疗逐渐受到重视，在不影响EMS治疗效果的基础上合理添加雌激素可有效减少潮热、出汗及失眠等不良反应发生，利于提升患者治疗依从性和改善患者生活质量[19-20]。本研究GnRH-a组采用腹腔镜手术联合亮丙瑞林、戊酸雌二醇进行治疗，对照组仅采用腹腔镜手术进行治疗，结果显示，术后3个月，两组Kupperman评分比较差异无统计学意义。表明采用腹腔镜手术联合亮丙瑞林、戊酸雌二醇治疗EMS可减轻围绝经期症状，减少GnRH-a相关不良反应发生。

EMS发病机制现尚未完全阐明，目前临床普遍认为子宫内膜在宫外种植和生长时需足够血供支持，因此病灶部位常伴随大量新生血管。二聚体糖蛋白VEGF是一种强效特异性血管生成因子，在新血管生成过程中发挥关键作用，为异位内膜生长和增生创造有利条件，可导致EMS病情进展。CA125是普遍存在于体腔上皮发生组织细胞膜表面的高分子糖蛋白，正常情况下只有少量可进入血液循环，只有在腹膜受到损伤后外周血含量才会明显升高，因此检测腹腔液VEGF和CA125水平可准确地反映异位内膜生长情况，对EMS诊断、病情监测和疗效评估均具有重要参考意义[21-23]。本研究结果显示，术中，两组腹腔液VEGF和CA125水平比较差异无统计学意义；术后3个月，GnRH-a组和对照组腹腔液VEGF和CA125水平均较术中降低，GnRH-a组腹腔液VEGF和CA125水平均低于对照组，差异有统计学意义。间接证实腹腔镜手术联合亮丙瑞林、戊酸雌二醇治疗EMS可提高治疗效果。分析其原因为VEGF表达受促性腺激素和性激素周期性调节，而亮丙瑞林可显著降低血清FSH、LH和E2水平，因此亮丙瑞林腹部皮下注射能降低腹腔液VEGF表达水平，从而抑制异位内膜生长和复发，提示抗VEGF治疗可能会成为EMS新的治疗方法[24-25]。腹腔液CA125水平降低则可反映异位内膜病灶被清除，可用于评估EMS治疗效果和监测EMS复发情况。

总之，腹腔镜手术联合亮丙瑞林、戊酸雌二醇治疗EMS可提高治疗效果，改善盆腔疼痛症状，降低血清FSH、LH、E2及腹腔液VEGF、CA125水平，且无明显围绝经期症状。