碘海醇致颅神经损伤误诊报告并文献复习

周芝文，周文胜，杨剑文，李爱平，魏 伟，任 翔

碘海醇为第2代非离子型单体造影剂，适用于心血管造影、脑血管造影及尿路造影等。随着影像学检查手段革新，碘海醇使用量不断增加，发生不良反应报道也不断增多[1-3]。因此，提高对碘海醇各种不良反应认知，变得尤为重要。本研究对碘海醇致颅神经损伤2例临床及影像学资料进行回顾性分析，并复习相关文献，以提高临床医生对碘海醇相关不良反应认识水平，从而减少或避免其误诊误治。

1 病例资料

【例1】女，71岁。因头痛、呕吐及胸闷13 h余入院。有高血压病史3年，无肾功能不全病史，无药物过敏史。查体：体温37.8℃，脉搏55/min，呼吸20/min，血压158/51 mmHg。双肺呼吸音粗，双下肺可闻及湿啰音；心率55/min，律齐，未闻及杂音；腹软。专科检查：嗜睡;言语流利;双瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射灵敏，双眼球向各方运动正常，无眼震；口角不歪，伸舌居中；颈抵抗三横指，Kernig征未引出，右上肢肌力4级，左上肢肌力5级，双下肢肌力3级，右侧Babinski征阳性。Hunt-Hess分级Ⅲ级。入院后经头颅CT检查诊断蛛网膜下腔出血，见图1。与患者家属沟通病情之后，行全脑血管造影术，采用碘海醇[通用电气药业(上海)有限公司生产，批号： 14281213，每瓶35 g]为造影剂，术中发现为前交通动脉瘤破裂致蛛网膜下腔出血，予前交通动脉瘤栓塞术。手术用时3 h，使用碘海醇3瓶。术后1.5 h, 患者意识清楚，言语流利。右侧瞳孔直径3 mm，对光反射灵敏，眼球向各方运动正常；左侧瞳孔直径5 mm，对光反射消失，眼球外展可，余各方运动不能。眼底：双眼视乳头圆形，动静脉比(A/V)正常。余查体同入院。蛛网膜下腔出血患者瞳孔散大，考虑脑疝可能，立即予20%甘露醇注射液250 ml快速加压静脉滴注，急诊复查头颅CT示左侧额叶可见条片状高密度影大致同前，CT值为67 HU，边界清晰，密度均匀；右侧基底节区见小斑片状低密度影，双侧侧脑室及脑沟、裂内可见片状高密度影较前增多；中线结构居中；脑室系统扩大，右侧脑室后角积血较前吸收减少；右侧鞍上见小结节金属高密度影，余未见明显异常，见图2。排除脑疝可能，考虑动眼神经损伤。予鼠神经生长因子注射液18 μg肌内注射营养神经治疗，患者症状进行性进展。术后3 h左右，患者出现双侧动眼神经损伤，表现为双侧眼睑下垂，睁眼不能，双瞳孔散大直径5 mm，对光反射消失，双眼外展正常，余各方向运动不能，双眼视力正常；双眼视乳头圆形，A/V正常。余查体同入院。考虑为碘海醇不良反应，予甲泼尼龙注射液 40 mg静脉推注处理，并予加强补液促进造影剂排出。患者动眼神经逐步恢复。术后12 h，患者双侧瞳孔直径3 mm，对光反射灵敏，双眼睑上抬正常，双眼球各方向运动正常，双眼视力正常，眼底正常。住院16 d患者双眼正常出院。术后随访6个月，患者双眼正常。

图1 碘海醇致颅神经损伤患者入院后头颅CT检查结果(女，71岁)

图2 碘海醇致颅神经损伤患者术后2 h头颅CT检查结果(女，71岁)

【例2】女，49岁。因右侧肢体乏力、言语不清9 h余入院。有糖尿病史6年，无肾功能不全病史，无药物过敏史。查体：体温36.7℃，脉搏75/min，呼吸20/min，血压116/76 mmHg。心、肺及腹检查未见异常。专科检查：意识清楚，言语稍含糊；格拉斯哥昏迷评分(GCS)15分；双瞳孔等大等圆，直径3 mm，光反射灵敏；双侧鼻唇沟对称，伸舌居中；颈软；右侧肢体肌力基本正常，肌张力正常，左侧肢体肌力、肌张力正常，双侧腱反射(++)，右侧浅感觉减退，左侧Babinski征阳性。美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分2分。卒中后复发风险评估(ESSEN)评分1分。入院后行头颅CT、CT动脉造影(CTA)和CT灌注成像(CTP)检查示左侧基底节区脑梗死；左侧大脑中动脉M1段闭塞，左侧大脑前动脉A1段细小，左颈内动脉较右侧细，双侧颈内动脉虹吸段多发钙化斑块，右大脑前动脉M1段末段局部膨隆；CTP检查示左侧病灶区灌注不足，见图3a、3b、3c。与家属沟通病情后,急诊行全脑血管造影加支架取栓治疗。采用碘海醇[通用电气药业(上海)有限公司生产， 批号：14788944，每瓶35 g]为造影剂。手术用时4 h，使用碘海醇3瓶。术后1 h，患者意识清楚，混合性失语，查体不能配合；双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，右侧直接对光反射灵敏，间接对光反射消失，左侧间接对光反射存在，直接对光反射消失，左眼睑及球结膜水肿明显；伸舌示齿不能配合；颈软；左侧肢体可见自主活动，肌张力正常，腱反射(++)，右上肢疼痛刺激无反应，右下肢可自行回缩，肌张力低，腱反射(+)，右Babinski征阳性，感觉共济运动检查不能配合。考虑左侧视神经损伤，且合并眼眶压升高，原因不明。申请眼科会诊：视力检查不能配合，左眼眼压Tn+2，左眼眼眶压力增高，眼球稍突出，左眼上睑下垂，结膜充血、水肿，角膜透明，前房清，瞳孔直径3 mm，对光反射灵敏，晶体透明，眼底视乳头边界尚清，杯盘比0.3，A∶V 1∶2，黄斑反光不清，视网膜反光增强，眼球各方向活动稍受限，考虑左眼眶压增高查因，需排除海绵窦病变。建议完善头颅MRI检查，甘露醇快速静脉滴注，保护角膜及视神经。予375 ml 20%甘露醇注射液快速加压静脉滴注，症状无缓解。术后2 d，头颅MRI检查示左眼球后及眼睑、左颧部肿胀，散在斑片状抑脂高信号影，左眼肌稍增粗，左眼突出，炎性病变？见图4。据头颅MRI检查结果，考虑造影剂所致视神经损伤，予地塞米松注射液10 mg加0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注3 d，后患者双瞳孔等大等圆，直径3 mm，双侧对光反射灵敏，左眼睑水肿、球结膜水肿较前明显好转。住院20 d出院时患者意识清楚，语言清晰，部分感觉性失语，找词困难，复述可；双瞳孔等大等圆，直径3 mm，双侧对光反射灵敏，眼球各方向运动可，视野粗测正常，左侧视力粗测下降；右侧鼻唇沟稍浅；颈软；左侧肌力、肌张力正常，腱反射(++)，右上肢肌力4级，右下肢肌力5-级，肌张力适中，腱反射(+)，双侧病理征未引出，右侧浅感觉减退。NIHSS评分3分。术后随访6个月，患者意识清楚，言语流利，双瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射灵敏，眼球各方向运动正常，视野粗测正常，双眼视力正常，右侧肢体肌力5-级，右侧浅感觉减退。

图3 碘海醇致颅神经损伤患者入院后头颅CT、CT动脉造影和CT灌注成像检查结果(女，49岁)

3a.头颅CT检查；3b.头颅CT动脉造影检查；3c.头颅CT灌注成像检查

图4 碘海醇致颅神经损伤患者术后2 d头颅MRI检查结果(女，49岁)

2 讨论

2.1临床表现及发病机制 碘海醇是一种非离子型造影剂，目前广泛应用于临床，不良反应少，常见不良反应主要包括恶心、呕吐及轻微头痛等[4-6]；严重不良反应有支气管痉挛、呼吸困难及休克[7-9]等；罕见不良反应主要为神经毒性，发病率为0.3%～1.0%[10]。文献报道，碘海醇神经毒性可表现为脑出血、意识障碍、癫痫发作、皮质盲、无菌性脑膜炎、局灶性神经功能缺损、小脑功能障碍及单瘫等[11-14]。本文2例均为碘海醇致颅神经损伤，以往文献未见报道。结合以往文献分析碘海醇神经毒性的发病机制可能与下列因素有关：①造影剂特异性反应:造影剂是一种半抗原，可与相应抗体结合发生抗原-抗体反应；造影剂也可使血细胞及血管内皮细胞释放组胺、5-羟色胺及缓激肽等介质，从而介导一系列反应。②造影剂物理化学特性：造影剂物理化学特性造成神经损伤的严重程度与造影剂剂量有直接关系。造影剂渗透压高于血浆渗透压，造影剂注入血管后，细胞内外液的渗透压差导致血管内皮细胞间连接受损，血-脑屏障受损，使神经细胞暴露在造影剂化学毒性中；神经介入治疗时造影剂直接注入动脉内，故风险更高；且造影剂沉积及注入造影剂后脑血管痉挛可导致局部短暂性脑缺血[15]，在碘海醇神经毒性中也可能起一定作用。此外，动脉注入造影剂后，血液黏稠度增加，血流速度减慢，高渗使得红细胞携氧功能受限，容易形成血栓。造影剂的渗透压和脑脊液有差异，在不同程度上增加颅内压并改变神经细胞环境，从而可影响神经细胞功能[16]。③造影剂自身神经毒性：造影剂本身具有神经毒性，可直接对脑细胞造成损伤。本文2例碘海醇致颅神经损伤，发病机制是否与上述碘海醇神经毒性发病机制一致，尚不明确，有待日后的进一步研究。

2.2诊断要点 碘海醇神经毒性是一个排除性诊断[17]，主要需与脑血管疾病相鉴别，在影像学上碘海醇神经毒性表现为非血管供血区域大面积脑水肿[18]，病灶区MRI表观弥散系数(ADC)正常；而急性缺血性脑梗死为血管供血区域脑水肿，ADC降低[19]。上述影像学特点有助于碘海醇神经毒性与脑血管疾病相鉴别。但也有文献报道碘海醇神经毒性影像学检查无特异性表现[20]。本文2例碘海醇致颅神经损伤均为神经介入治疗后，急性起病，表现为动眼神经和视神经损伤，头颅CT及MRI检查排除脑血管疾病，使用糖皮质激素治疗后，病情在数小时致数天内很快稳定并好转，与急性脑血管病和其他疾病(如内环境紊乱、代谢性脑病、高血压脑病及癔症发作等)表现不符，结合以上文献，碘海醇致颅神经损伤诊断明确。

2.3预防及治疗 碘海醇神经毒性是一种由于使用碘海醇造影而导致急性、自限性、预后良好的短暂神经系统功能紊乱。有文献报道碘海醇神经毒性可以出现持续性的神经功能缺损[21]。对碘海醇神经毒性预防是重点：首先，应重视术前造影剂过敏试验，并进行术前风险评估，对于造影剂过敏试验阳性及高危人群，应采取预防策略，如使用糖皮质激素(如地塞米松)等；其次，术中要尽量减少造影剂使用量，降低注入浓度及注入速度。需要明确的是，术前预防用药只是可能减少碘海醇神经毒性反应发生或减轻其反应程度，并不能完全防止其发生。因此，对使用碘海醇患者术中及术后均应密切观察症状变化，一旦患者出现新发或者原发疾病解释不了的神经表现时，应想到碘海醇神经毒性可能，积极排除，尽早诊断，及时对症处理，如应用糖皮质激素抑制炎症反应、应用脱水利尿药促进其排泄以及水化疗法等进行积极治疗。

2.4误诊原因及防范措施 通过对本文2例诊治经过进行分析，我们认为导致碘海醇致颅神经损伤误诊的原因主要为对该病认识不足和缺乏对病情进行全面综合分析。本文2例术后出现瞳孔散大、眼球活动障碍及眼球肿胀等临床表现时，由于接诊医师对碘海醇神经毒性表现掌握不够，故均未考虑到碘海醇所致神经损伤；此外，对本文2例进行仔细分析发现1例有高血压病史，1例有糖尿病史，均为造影剂神经毒性高危人群，接诊医生未能结合相关病史综合全面对患者病情进行分析是导致其误诊的原因之一。提示相关临床医生要全面了解碘海醇不良反应，掌握碘海醇神经毒性表现，遇及类似本文患者时要尽早想到碘海醇致神经毒性可能；在应用碘海醇进行造影时要对碘海醇神经毒性高危人群提高警惕，及早预防和处理。文献报道高龄、男性、糖尿病和高血压病均是碘海醇神经毒性高危因素，合并有肾功能不全或其他可导致造影剂清除减弱或脑功能损伤疾病也是碘海醇神经毒性高危因素[22-23]。

总之，目前临床关于碘海醇致神经损伤的确切发病机制、治疗和预防措施仍存在问题，需要进一步深入细致的研究和解决。临床遇及应用碘海醇神经介入治疗后患者出现颅神经损伤，需考虑碘海醇不良反应，要及时完善相关医技检查，以减少或避免误诊误治，并积极正确处理，以防止病情恶化。