脑出血后重启抗凝治疗的研究进展

吴炯星，王德任

脑出血是除脑梗死外最常见的卒中类型，在卒中各亚型中约占15%，其发病凶险、致死致残率高，且尚无特异性治疗措施[1]。脑出血也是抗凝治疗的常见并发症，其中以华法林相关脑出血最常见。与自发性脑出血相比，抗凝相关脑出血发病更严重、病死率更高[2]。抗凝治疗时一旦发生脑出血，即陷入进退两难的窘境：停止抗凝会增加脑梗死等血栓栓塞事件发生风险，而继续抗凝或停止一段时间后重启抗凝又会增加脑出血复发风险[3]。因此，脑出血后是否应继续抗凝治疗、何时重启抗凝治疗，是目前亟待解决的临床问题；本文针对这一问题进行综述，介绍目前相关研究的现状与进展，期望能为我国临床实践和后续临床研究提供参考。

1 脑出血后血栓栓塞风险

心房颤动、机械性心脏瓣膜等是我国患者抗凝治疗最常见的适应证。此类患者抗凝治疗期间发生脑出血，需在超急性期尽快纠正凝血功能，使之恢复正常，以稳定血肿、避免血肿进一步扩大，临床实践中多使用凝血酶原复合物或新鲜冷冻血浆快速纠正INR到1.3以下。然而，凝血功能恢复正常后，此类患者的血栓栓塞风险也随之明显增高[4]。一项关于抗凝相关脑出血后是否重启抗凝治疗的回顾性研究（心房颤动患者占78.7%，机械性心脏瓣膜患者占7.0%）提示，未重启抗凝治疗患者1年内缺血性事件发生率为15.0%，而重启抗凝治疗患者1年内缺血性事件发生率仅为5.2%[5]。

此外，脑出血患者常常因病情严重长期卧床和（或）接受血肿清除术等原因血流缓慢，血液处于高凝状态，也会增加血栓栓塞事件的风险。一项前瞻性研究发现，高达15%的脑出血患者可出现症状性深静脉血栓，在脑出血导致的偏瘫患者中，高达40%的患者可发生无症状性深静脉血栓[6]。也有研究提示致死性肺栓塞在脑出血发病1周后的发生风险可达5%[7]。

因此，抗凝治疗患者脑出血发生后，停止抗凝治疗期间其血栓栓塞事件发生风险较高，仍具有抗凝治疗适应证，需继续进行抗凝治疗以预防血栓栓塞事件的发生。

2 脑出血后再出血风险

如上所述，抗凝治疗患者发生脑出血后仍具有继续抗凝的适应证，这时影响抗凝治疗是否重启的重要因素是抗凝治疗的安全性问题，即脑出血复发风险的大小。2001年发表的一项系统评价研究了原发性脑出血幸存者随后复发性脑出血和缺血性卒中的发生率，共纳入10项进行了纵向随访的研究（3项基于人群的研究、7项基于医院的研究），包括1880例原发性脑出血患者，平均随访3.4患者-年，研究发现脑出血复发率为每患者-年2.3%（95%CI1.9%～2.7%）；脑叶出血再发脑出血的发生率更高，是深部脑出血的2倍（4.4%vs2.1%，P=0.002）；而随访期间缺血性卒中发生率仅为每患者-年1.1%（95%CI0.8%～1.7%），该研究提示原发性脑出血后脑出血再发风险明显高于缺血性卒中发生风险[8]。2014年的一项系统评价还分析了脑叶出血与非脑叶出血的复发性脑出血风险，共纳入了122项研究进行Meta分析，其中4项研究（n=1120）根据出血部位分别报道了脑叶出血、非脑叶出血后至少1年的脑出血复发风险，结果发现脑叶出血患者年度脑出血复发风险平均为9%，而非脑叶出血患者年度脑出血复发风险平均为2%。该研究提示，脑叶出血患者与深部脑出血患者相比脑出血复发风险更高，这意味着脑淀粉样血管病变相关脑出血患者复发性脑出血的风险高[9]。

目前研究提示脑出血后复发性脑出血的发生风险高于缺血性卒中发生风险，脑叶出血的再出血风险更高。重启抗凝治疗时应优先考虑脑出血复发风险，继而权衡脑出血复发风险与缺血性卒中发生风险。

3 脑出血后重启抗凝治疗的研究证据

脑出血急性期或恢复期后是否应重启抗凝治疗以预防血栓栓塞事件，是当前的治疗困境，主要原因是抗凝治疗的风险和获益（脑出血复发风险与缺血性卒中发生风险）难以权衡、也缺乏高质量研究证据。2017年Luke A.Perry等[10]发表了脑出血后重启抗栓（抗凝或抗血小板）治疗随机对照试验的系统评价，该研究纳入2017年3月之前发表的所有关于脑出血后使用抗栓治疗的随机对照试验，期望能阐明脑出血后重启抗栓药物的总体疗效和安全性。然而，该研究最终仅纳入2项抗凝试验（包括121例受试者），均在脑出血后早期启用短期静脉抗凝治疗（普通肝素、低分子量肝素），这两项试验均未报道严重血管事件这一复合终点指标，其他指标如死亡、血管性死亡、血肿扩大、深静脉血栓、功能结局等均未发现差异达到统计学意义。所有结果均为阴性的可能原因是研究样本量太小。该系统评价再次提示目前缺乏高质量证据，缺乏脑出血后重启抗凝治疗的随机对照试验，脑出血急性期或恢复期后是否应重启抗凝治疗预防血栓栓塞事件还有待进一步研究。

脑出血后重启抗凝治疗的观察性研究也不多。2017年Alessandro Biffi等[11]对脑出血后重启口服抗凝治疗的长期结局进行Meta分析。该研究纳入3项原始回顾性研究中的1012例口服抗凝治疗相关脑出血患者，均为华法林相关脑出血，其中379例脑叶出血，633例非脑叶出血。研究发现，不论是脑叶出血还是非脑叶出血，口服抗凝治疗均降低了患者的病死率和全因卒中发生率，并改善了患者的功能性结局。该研究提示，不论脑出血位置，脑出血后重启口服抗凝治疗可以获益。但该研究结论还需谨慎对待，因其纳入的原始研究主要是观察性研究，可能存在较大的选择性偏倚。

因此，目前迫切需要高质量随机对照试验证据以确定性回答脑出血后重启抗凝治疗是否有效，或应在哪些亚组人群中重启抗凝治疗可使患者获益，以及脑出血后重启抗凝治疗的时机。

4 脑出血后启用非维生素K拮抗剂的研究证据

目前缺乏维生素K拮抗剂与非维生素K拮抗剂口服抗凝药（non-vitamin K antagonist oral anticoagulation，NOAC）在脑出血后重启抗凝治疗时哪个更优的研究证据。在抗凝相关脑出血发生风险方面，达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班的3期临床试验均提示，与华法林相比，非瓣膜性心房颤动患者使用NOAC后脑出血发生率降低30%～70%[12-15]。在抗凝相关脑出血预后方面，2017年发表了一项观察性研究的Meta分析，共纳入500例脑出血患者，其中97例为NOAC相关脑出血，403例为维生素K拮抗剂相关脑出血，结果提示维生素K拮抗剂与NOAC导致的脑出血预后相似[16]。2018年发表了更大样本Meta分析，共纳入141 311例脑出血患者，包括4918例NOAC相关脑出血患者、15 036例维生素K拮抗剂相关脑出血患者，结果提示与维生素K拮抗剂相关脑出血患者相比，NOAC相关脑出血患者的住院病死率更低[17]。

因此，目前多认为与维生素K拮抗剂相关脑出血相比，NOAC相关脑出血的发生率更低且结局可能稍好[17]。在目前缺乏脑出血后重启NOAC直接证据的情况下，如使用NOAC，可参考脑出血后重启维生素K拮抗剂的相关证据[18]，即当评估缺血性卒中风险高而脑出血复发风险相对较低时，可在脑出血后4～8周重启NOAC[19]。需注意的是，NOAC未被批准用于机械性心脏瓣膜患者。

5 临床实践指南推荐意见

鉴于目前缺乏脑出血后是否重启与何时重启抗凝治疗的随机对照试验证据，目前大多指南或共识均推荐根据不同患者的不同情况进行个体化处理，在重启抗凝治疗前应首先评估并权衡脑出血复发风险与缺血性卒中发生风险。当患者缺血性卒中风险高而脑出血复发风险相对较低时，可在脑出血后4～8周重启口服抗凝治疗[19]。机械性心脏瓣膜患者因心源性栓塞风险高，建议早期启动抗凝治疗，这虽然缺乏随机对照试验证据，但得到多数专家的支持。

以2018年欧洲心律协会心房颤动患者非维生素K拮抗剂口服抗凝药实用指南为例，该指南推荐根据图1所列情况进行个体化处理[19]。

6 总结与展望

从临床实践角度，脑出血后是否重启及何时重启抗凝治疗应权衡患者血栓栓塞事件风险和脑出血复发风险进行个体化处理。机械性心脏瓣膜患者脑出血后因血栓栓塞事件风险高，建议早期启动华法林口服抗凝治疗；NOAC目前尚未批准用于机械性心脏瓣膜患者。非瓣膜性心房颤动患者发生脑出血后，是否重启与何时重启抗凝治疗，应根据风险与获益进行个体化处理。当患者缺血性卒中风险高而颅内出血复发风险相对较低时，可在脑出血4～8周后重启抗凝治疗；与华法林相比，脑出血后更倾向于使用NOAC。脑叶出血患者与深部脑出血患者相比，复发性脑出血的风险更高，脑叶出血后重启口服抗凝治疗应特别谨慎。

图1 欧洲心律协会推荐的心房颤动患者非维生素K拮抗剂口服抗凝药处理流程

从临床研究角度，当前缺乏高质量随机对照试验证据，目前已有数项关于脑出血后重启抗凝治疗的国际多中心随机对照试验正在开展，如心房颤动患者抗凝相关脑出血后阿哌沙班的应用（Apixaban After Anticoagulationassociated Intracerebral Haemorrhage in Patients With Atrial Fibrillation，APACHEAF）研究、开始或停止抗凝药物随机试验（Start or STop Anticoagulants Randomised Trial，SoSTART）研究、脑出血患者抗凝预防卒中及促进恢复（Anticoagulation for Stroke Prevention and Recovery After ICH，ASPIRE）研究、脑出血合并心房颤动患者卒中预防（PREvention of STroke in Intracerebral haemorrhaGE Survivors With Atrial Fibrillation，PRESTIGE-AF）研究等[20]；这些试验多是针对发生脑出血的心房颤动患者，比较NOAC与华法林或阿司匹林或空白对照等相比预防血管事件的总体获益与风险，期待这些高质量研究能够早日完成，造福患者。

【点睛】脑出血后是否应继续抗凝治疗及何时重启抗凝治疗是亟待解决的临床问题。目前缺乏高质量随机对照试验证据，应权衡患者血栓栓塞事件风险和脑出血复发风险进行个体化处理。