遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变1例报告及文献复习

刘蓥琪， 张立霞， 邱志皓， 李 静， 王朝霞

1 临床资料

患者，女，29岁。因“右侧肢体麻木6 m，记忆力减退4 m，言语欠清2 m”于2019年2月1日入院。现病史：患者缘于6 m前，无明显诱因及原因出现右足麻木，时有头晕，4 m前出现记忆力减退，伴右侧偏身麻木，2 m前出现言语欠清且记忆力明显下降，无法正常工作。发病以来体重无明显变化，二便正常。患者2015年曾行肺结核手术且有输血史。2018年6月开始接种乙肝疫苗。否认家族中有遗传倾向疾病。神经系统查体：意识清楚，轻度构音障碍，计算力、记忆力下降，右侧肢体浅感觉减退，四肢肌力5-级，右上下肢腱反射()，双侧Babinski征、Chadocki征(+)，双侧指鼻试验、快速轮替试验、跟膝胫试验欠稳准。简易精神状态检查(MMSE)评分26/30 分。辅助检查：血常规、血生化、血沉、C-反应蛋白、HIV抗体、梅毒螺旋体抗体、结核杆菌抗体、维生素B12、叶酸等正常或阴性。脑脊液常规、生化正常，脑脊液免疫学、蛋白学监测分析：白蛋白和免疫球蛋白定量结果正常，IgG生成指数正常，未见寡克隆区带。血清及脑脊液AQP4抗体IgG阴性、抗MOG抗体IgG阴性、抗MBP抗体IgG阴性。脑脊液及血清其它免疫组化：抗NMDA-R抗体、抗CASPR2抗体、抗AMPA1-R抗体、抗AMPA2-R抗体、抗LGI1抗体、抗GABAB-R抗体及抗GAD65抗体均阴性。颈椎MRI(2018年11月13日)：C5/6颈椎间盘突出。颅脑MR(见图1)显示：双侧放射冠、半卵圆中心、侧脑室周围脑白质及胼胝体可见多发对称性片状略长T1略长T2信号，T2FLAIR呈高信号，DWI为高信号，ADC值无明显减低，脑室池扩大，脑沟裂增宽。DTI显示胼胝体纤维丢失(见图2)。颅脑增强MRI示异常信号未见明显强化。脑电图：异常脑电图(慢波阵发，前部为主)。肌电图检测正常。视觉诱发电位示：双眼全、半(鼻，颞)视野P100波形分化差，重复性差，P100潜伏期延长，波幅正常，提示双侧视觉传导径路异常。诊断和治疗：患者住院期间，结合症状与辅助检查，考虑中枢神经系统脱髓鞘性病变，不除外多发性硬化，予甲泼尼龙抗炎、抑制免疫，维生素B1、B12营养周围神经，患者病情未见明显好转于2019年2月17日自动出院。2019年3月26日患者及其父亲基因检测结果示(见图3、图4)：血液样本在CSF1R基因外显子区域存在一处杂合突变：c.2381T>C(胸腺嘧啶>胞嘧啶)，导致氨基酸改变p.I794T(异亮氨酸>苏氨酸)，家系验证结果显示此杂合突变来自于其父。患者父亲未表现出临床症状。根据患者临床表现、辅助检查，尤其结合基因检测结果，目前诊断为遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变(Hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids，HDLS)。出院4 m后电话随访，患者肢体麻木症状减轻，言语欠清加重，记忆力较住院期间无明显改变，近期记忆力减退，远期记忆相对保留，计算力明显减低。现未行特殊治疗。

图1 双侧放射冠、半卵圆中心、侧脑室周围脑白质及胼胝体可见多发对称性片状异常信号，T1呈略低信号、T2呈略高信号、FLAIR呈高信号、DWI呈高信号，脑室池扩大，脑沟裂增宽

图2 A：T2示胼胝体膝部、压部高信号；B：弥散张量成像(DTI)示胼胝体压部纤维束缺失

图3 患者(NGQX1900345301-1)chr5：149435843存在c.2381T>C的杂合突变

图4 患者父亲(NGQX1900345301-1)chr5：149435843存在c.2381T>C的杂合突变

2 讨 论

遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变(Hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids，HDLS)是一种罕见的遗传性中枢神经系统白质变性病，集落刺激因子1受体(CSF1R)基因是其常见的致病基因，目前已报道70余种致病性CSF1R基因突变类型[1，2]。该病发病年龄15～78岁，平均35～40岁，病程1～30 y[3，4]。其病理特征是广泛的白质脑病伴轴索球样变和脱髓鞘。发病机制可能与小胶质细胞有关，研究显示[5]CSF1R主要调节小胶质细胞密度和分布，小胶质细胞的早期丢失可能参与HDLS发病，因此基因突变可能使小胶质细胞丧失正常的生理功能[1]。

HDLS临床表现多样，主要包括人格改变、认知障碍、精神行为异常、癫痫和帕金森样症状等。相关文献报道HDLS首发症状主要是神经精神症状[6]，而本患者首发症状为感觉异常，于晓攀[7]对46例HDLS患者临床症状进行总结，以感觉异常为首发症状的仅有1例。由于个体间的临床症状差异显著，家族史常被忽略，易被误诊或漏诊。

HDLS患者影像学改变，颅脑CT白质病变中可见多发斑点状钙化灶，且钙化主要分布在侧脑室前角附近的额叶白质，具有很高的特异性。磁共振成像的特点是双侧不对称性的前额、额顶叶病变、脑室扩大的中心性萎缩和胼胝体变薄，通常不累及皮质下U型纤维[8]，深部灰质、外囊和脑干很少受累[9]。随病情进展，病灶逐渐融合呈片状，并呈对称性分布。典型MRI表现[10]：(1)脑室周围白质病变以额叶、顶叶为主；(2)与年龄不符的侧脑室扩大；(3)胼胝体变薄和异常信号；(4)内囊和大脑脚等投射纤维异常信号；(5)进行性脑沟增宽和皮质萎缩。Konno等[11]发现1例患者在发病5 y前颅脑MR就已出现脑白质和胼胝体的异常变化，表明影像学改变可能先于临床症状。胼胝体变薄常出现在发病后6～36 m，T2加权像和FLAIR像膝部和压部可见高信号[12]。白质病变的异常高信号在DWI序列通常持续数月或更长时间[13]。磁共振波谱显示N-乙酰天冬氨酸和谷氨酸浓度下降，胆碱、乳酸和肌醇浓度升高，无症状CSF1R基因突变携带者中也可观察到胆碱浓度升高，这表明代谢变化在无症状状态就已经发生[14，15]。因此，疾病的早期阶段，mRs可能会成为分析HDLS代谢和病理生理学机制的潜在有用工具。2016年我国首次报道了累及视神经的1例HDLS[16]，该患者视神经MRI显示双侧视神经病变，视觉诱发电位(VEP)示双侧P100波幅降低；双眼视野检查可见部分象限缺失。本患者未表现出相关临床症状，未行视神经MRI及视野检查，根据VEP异常，推测可能累及双侧视神经。白艳艳等[17]报道了1个基因诊断的HDLS家系，患者脑电图均为局灶性慢波改变。本患者脑电图示慢波阵发、前部为主，说明前部脑功能下降可能，与影像所示病变部位相符。目前尚未有文献报道本病有特异性脑电图改变。

Konno等[18]在2018年提出了特异性较高的诊断标准，核心特征：(1)发病年龄≤60岁。(2)至少具备以下2种症状与体征：①进行性认知功能障碍或人格改变/行为异常；②锥体束征；③帕金森样症状；④癫痫发作。(3)常染色体显性遗传形式或散发病例。(4)头部CT和(或)MRI显示：①双侧脑白质病变；②胼胝体变薄。(5)排除导致脑白质病变的其他原因，如血管性痴呆、多发性硬化、脑白质营养不良等。支持依据有：(1)临床表现或认知功能评价提示额叶功能障碍；(2)进展迅速，通常在发病后5 y内卧床；(3)颅脑CT显示脑白质内点状钙化灶；(4)符合HDLS的神经病理学改变。排除依据：(1)发病年龄≤10岁；(2)合并显著的周围神经病变；(3)两次以上的中风样发作，癫痫除外。根据以上特征，分为确定的诊断：满足核心特征(2)、(3)及(4)中的①，且存在CSF1R基因突变或HDLS典型神经病理学发现；很可能的诊断：满足核心特征(1)～(5)，但未行基因检测及神经病理学检测；可能的诊断：满足核心特征中(2)中的①、(3)和(4)中的①，但未行基因检测及神经病理学检测。

HDLS 鉴别诊断：较多文献提到HDLS需与多发性硬化(MS)鉴别，两者症状具有相似性，但后者脑脊液寡克隆带多为阳性，诱发电位多异常，MRI可见侧脑室周围、半卵圆中心及胼胝体的类圆形病灶。本例患者予激素治疗后无明显好转，且MRI病灶不符合MS的特点，脑脊液各项指标阴性均不支持多发性硬化的诊断。HDLS一般不累及皮质下U形纤维，MS易累及皮质下U形纤维。Sundal等[4]首次在HDLS中发现寡克隆带，因此HDLS可能会被误诊为MS，在诊断MS时有必要检测CSF1R基因以排除HDLS。本病还需与视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)鉴别，因HDLS也可累及视神经，后者脑脊液细胞数增多，血清AQP4抗体多为阳性，多数患者VEP 异常，颅脑MRI病灶多位于皮质下区、下丘脑、丘脑、三脑室、四脑室周围及大脑脚等。本患者颈椎MRI髓内未见异常颅内病灶不符合NMOSD影像特点，血清AQP4抗体阴性，脑脊液细胞数正常，激素治疗无效，均不支持NMOSD。除此之外，本病还需与遗传性成人型脑白质病如异染性脑白质营养不良、肾上腺脑白质营养不良、伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)等遗传病鉴别，除特征性影像表现之外，HDLS与上述疾病均可通过基因检测方法以鉴别。

HDLS 的治疗，目前尚无特殊有效治疗方法可以阻止或改变HDLS进展，临床主要对症支持治疗。康复治疗可能有助于患者保持身体机能。一旦病情恶化，重点在于营养管理和防治继发性感染。造血干细胞移植可能对本病有治疗作用[19]，有文献报道[20]1例快速进展的成年发病的白质脑病伴轴索球样变和色素胶质细胞(ALSP)患者，在干细胞移植术后病情得到有效控制，6 m其神经功能恶化停止，30 m DWI病灶逐渐消退，但其长期疗效尚待进一步研究。此外，如果小胶质细胞与CSF1R相关白质脑病存在相关性，那么针对小胶质细胞的靶向治疗将是一种理想方法[1]。