慢性肾病与左室舒张功能不全研究综述

吴敏 李广义 陈茀

摘 要：左室舒张功能不全（left ventrical diastolic dysfunction， LVDD）在慢性肾病（chronic heart diease， CKD）患者中患病率高、发生早，与心血管疾病的发生和生存率下降有关.LVDD的主要表现为心肌松弛下降和心室充盈受限，进而发展为心力衰竭（heart failure，HF），是尿毒症心肌病的基础.CKD患者由于体液环境的复杂性，LVDD病程发展中既有年龄、男性、高血压、糖尿病等传统危险因素;也有尿毒症毒素、感染、氧化应激等非传统因素的综合影响.目前超声心动图是LVDD的主要无创性检查工具，可通过结构及动力学改变评估功能障碍.

关键词：慢性肾病;左室舒张功能不全;射血分数保留的心力衰竭

中图分类号：R563.9;R541.6  文献标识码：A  文章编号：1673-260X（2020）01-0047-05

近年来，随着老龄化推进，高血压、糖尿病发病率增高，CKD呈现出持续递增趋势.HF是晚期CKD患者最常见的并发症之一，也是导致心血管死亡的主要原因，其中射血分数保持的心力衰竭（Left ventrical diastolic dysfunction，HFpEF）占约50%[1]，以往研究主要集中在射血分数降低的收缩性心力衰竭而忽视了HFpEF.HFpEF在终末期肾病患者中非常常见，但往往诊断困难，因为其临床表现与该人群中常见的容量超负荷相同，此外，许多患者身体虚弱，因此对心衰症状的主诉并不多.LVDD在HFpEF的病理生理学中起着重要的基础性作用[2].在CKD患者中，LVDD通常比收缩功能障碍更早发生，在疾病的早期就能发现，并且与HF和更高的死亡率相关[3].LVDD的主要机制包括心肌肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）、间质纤维化、钙处理受损和被动心肌细胞刚度增加，导致心肌僵硬、舒张期充盈异常[4].对于CKD患者而言，LVDD的发生既受年龄、性别等传统危险因素影响，又有肾毒素、血流动力学改变的特征性因素.慢性肾病与心血管疾病两者互相影响，前者增加了后者的风险，后者是前者的重要并发症、合并症和死亡原因.尽早识别心脏结构变化和功能损伤非常重要，随着时间的推移，会导致心脏结构和功能的进行性损伤，导致不可逆的心力衰竭.本文就CKD患者LVDD或HFpEF的发病机制及临床评估做一综述.

1 发病机制

LVDD的发病机制包括主动心室松弛性和被动心室顺应性异常，从而导致心室僵硬和较高的舒张压，这些压力通过心房传递至肺静脉系统，引起肺顺应性降低[5].松弛的损害可能是由任何影响细胞质中钙清除和肌动蛋白跨桥分离的机制造成的[6]，而左室顺应性降低与心肌成分的改变有关，包括间质纤维化、肌钙蛋白磷酸化改变以及心肌细胞微管含量的增加有关[7].在CKD患者中LVDD涉及早期心肌细胞损伤和随后加重的已知机制和途径包括细胞功能受损（钙处理不足，氧化应激增加，线粒体功能障碍），结构改变（LVH伴纤维化和心肌细胞僵硬）以及其他与CKD相关的因素如贫血、炎症、神经体液改变等[8-10].

1.1 LVH伴心肌纤维化

LVH在肾功能不全的早期就可以发现，常伴有心肌纤维化，是该人群死亡的独立危险因素[4].大多数终末期肾病患者表现为舒张功能障碍和LVH，而只有少数患者表现为明显的收缩功能障碍[4].通过切除5/6肾组织建立的小鼠慢性肾病模型发现，LVH伴纤维化是CKD的主要心肌改变[11].CKD患者LVH涉及的病理生理因素一般分為3类：（1） 前负荷增加，（2）后负荷增加，（3）与后负荷或前负荷无关的.与前负荷相关的因素包括水钠潴留、贫血和高流量动静脉瘘，导致心肌细胞延长和偏心或不对称的左室重塑.与后负荷相关因素包括全身动脉阻力增加（收缩期和舒张期高血压）和大血管顺应性下降（血管钙化），这些因素都导致心肌细胞增厚和左室同心重构[12].其他如高磷血症、甲状旁腺功能亢进和维生素D缺乏在心肌代谢中发挥重大作用[13，14].心肌肥大诱导细胞凋亡信号的激活，并激活代谢途径，从而增加细胞外基质的产生，直至心肌纤维化心室壁僵硬[15].在LVDD患者中，由于左室肥厚和心肌间质纤维化，主动心肌松弛异常（舒张早期）和被动心室僵硬（舒张中晚期）导致左室充盈异常，从而导致左室充盈压升高[3].LVH、心肌细胞凋亡和心肌间质纤维化的结果是，心肌毛细血管密度降低与心室舒张充盈受损，进一步心室内传导紊乱和心室扩张[8，16].

1.2 线粒体功能障碍与钙处理不足

钙离子调节心肌收缩和线粒体活性，从而在心肌能量供需平衡中发挥关键作用[17].在心肌细胞中，由于细胞内钙浓度的短暂上升和下降而引起心肌收缩和舒张.舒张功能依赖于胞浆中Ca2+释放的速率和程度，它们分别调节心肌细胞舒张的速率和程度[18，19].由于钙的再摄取是高度依赖能量的，松弛对缺血或心肌能量缺乏非常敏感[20].线粒体是细胞内最大的钙池之一，通过对尿毒症大鼠模型发现超载的钙离子积聚在线粒体内线粒体呼吸功能受损，对氧化应激的敏感性增强，氧化的、能量消耗的线粒体比例增加[9].在轻度线粒体功能障碍的情况下，细胞和线粒体Ca2+水平之间的这种耦合可能补偿体内心肌ATP供应，而中重度线粒体功能障碍可导致ADP升高并损害肌浆网Ca2+-ATP酶受体（SERCA2a）的活性[17]，高的ADP和Ca2+超负荷是舒张功能障碍的机械基础，他们通过增加残余肌动球蛋白的相互作用而导致心肌细胞高硬度和松弛受损[6].

1.3 CKD相关因素对左室舒张功能的影响

1.3.1 肾毒素

肾小球滤过不足导致血液中多种生物活性化合物的保留，称为尿毒症毒素.尿毒症毒素的积累会对多个器官产生有害的影响，其中心血管系统受到最严重的影响[21].心肌细胞暴露于CKD患者的尿毒症血清中会导致Na/K-ATP酶抑制、钙再摄取受损和延迟松弛[22].根据理化性质，将尿毒症毒素分为3组：（1）尿素，肌酐和磷等游离的水溶性小分子，（2）中间分子量分子如β2-微球蛋白，甲状旁腺激素，（3）与蛋白质结合的分子，如吲哚酚硫酸盐（IS）和对甲酚硫酸盐（pCS）和高半胱氨酸[23].循环中尿毒症毒素的持续存在促进了氧化应激和内皮损伤，进而引起病理性心脏重塑和功能障碍的[24，25].其中血尿素氮已被证明是从临床前舒张功能不全到HFpEF进展的独立预测因子.研究表明，IS、pCS有促进心脏细胞的增殖和促肥大作用，并已成为CKD患者舒张功能障碍的CKD主题[26].近年通过动物实验发现成纤维细胞生长因子-23（FGF23）具有心脏毒性[23]，通过干扰钙的处理直接影响心肌细胞的功能，造成舒张功能障碍[27].

1.3.2 肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统激活

CKD患者由于慢性肾缺血、缺氧引起RAAS系统过度激活，其对心肌肥厚、纤维化和重塑具有公认的作用[28].RAAS系统通过调节血容量、血压和血管张力在心血管内稳态中发挥重要作用，其中血管紧张素II引起全身血管收缩提高全身血管阻力，醛固酮水平升高引起水钠潴留和循环血容量增加导致左心室前负荷增加，LVH伴LVDD为机体对于容量与压力负荷增加的适应性反应[29].RAAS通过NADP（H）氧化酶激活和随后的ROS形成，冠状动脉微血管内皮功能障碍[24].此外，醛固酮还可以通过内皮和心肌盐皮质激素受体发挥作用，独立于血管紧张素II直接促进心肌纤维化、LVH和冠状动脉微血管功能障碍[30].

1.3.3 全身炎症反应

促炎症状态在CKD的早期阶段就已经存在，是心血管发病率和死亡率的重要危险因素[10].CKD患者受尿毒症状态、营养不良、慢性容量超载、感染增加、代谢性酸中毒和自主神经功能障碍等多种因素影响处于持续的炎症状态.全身促炎状态被认为是冠状动脉微血管功能障碍的关键因素，炎性反应导致冠状动脉微循环血管内皮细胞产生活性氧，消耗NO，以降低NO的生物利用度，导致蛋白激酶活性降低，诱导心肌向心性肥大[31].此外，NO生物利用度减低会激活血管紧张素II介导的血管收缩作用，从而导致向心脏输送的血液减少，引起心肌细胞缺血性损伤[32].

1.3.4 贫血

贫血与舒张功能的前负荷依赖性标记物密切相关，与心血管住院和死亡的综合结果相关[33].随着CKD的进展肾小管细胞铁缺乏和促红细胞生成素生成不足，继发肾性贫血[34].贫血严重损害氧的输送，需要增加心排血量以维持全身供氧，临床表现为慢性心动过速和交感神经活动增强，这种代偿机制增加心脏的额外负荷最终导致HFpEF的进展[11].由此引起的心肌做功的增加和血液携氧能力的降低均导致心肌氧平衡受损.心肌组织缺氧会引起心输出量的代偿性增加，并抑制线粒体呼吸，造成心肌细胞损伤[35].

1.3.5 维生素D缺乏

维生素D缺乏是CKD的常见表现，与心肌肥大有关[36].肾功能下降导致1α-羟基化能力降低和活性维生素D的逐渐丧失.一项在敲除维生素D受体的动物研究报发现，维生素D缺乏症大鼠心肌细胞肥大和细胞外基质增加[37].维生素D是肾素-血管紧张素合成的负性内分泌调节因子，不仅会导致心肌肥大，还会引起炎症性改变，从而导致心肌纤维化[38].维生素D通过激活心肌细胞、血管内皮细胞的核受体和调节RAAS、肥胖和胰腺细胞活性，发挥心血管活性[39].

2 左室舒张功能评估

由于LVDD被定义为心肌舒张功能受损和/或左心室顺应性下降，直接测量左心室舒张和充盈压力是评估舒张功能最好的方法.使用心导管进行有创血流动力学评估是目前诊断LVDD的金标准，因为它能够直接测量整个心脏周期的心室压力，评估心室舒张功能[40].这种方法的侵袭性和风险性降低了其临床价值，特别是对于合并严重疾病和不稳定的患者.

非侵入性检测LVDD一直是一个挑战，近年来，超声心动图已成为诊断LVDD的首选方法，其中多普勒超聲心动图和组织多普勒超声心动图是最常用的检查技术.E/E′和LAVI已被证明可以可靠地评估CKD患者和普通人群的舒张功能[41].但是超声存在操作者依赖性，部分患者难以获得清晰图像的弊端.

最后，心脏磁共振（CMR）可以成为评估DD的一个有价值的工具，特别是在超声心动图结果不确定的患者中.CMR可以量化评估心肌纤维化程度，具有更高的空间分辨率和更好的再现性[42].由于CMR设备的有限可用性、检查费用昂贵，不适用于临床常规检查，目前被多用于科研.

3 总结

CKD患者LVDD机制复杂，主要与LVH有关，其他与CKD相关的因素如RAAS系统激活、炎症、贫血等，都可能导致LVDD的发生与发展.LVDD是保留左心室射血分数（HFpEF）的心力衰竭的主要特征，也是其重要的病理环节.目前超声作为首选的无创性性检查技术用于LVDD的筛查与监测，为LVDD的早期诊断及阶段性治疗提供了依据，以探索缓解与治疗方法.

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