口服抗凝药物治疗的心房颤动患者出血与血小板计数之间的相关性分析

尼加提·尼亚孜， 艾力菲热·帕尔哈提， 刘 帅， 迪拉热·阿迪， 马依彤

(新疆医科大学1第一临床医学院暨第一附属医院， 2第一附属医院心脏中心, 乌鲁木齐 830054)

心房颤动(AF)为最常见的心律失常之一。心房颤动是指规则有序的心房电活动丧失，代之快速无序的颤动波，是严重的心房电活动紊乱[1]。常发生于风湿瓣膜性心脏病,目前非瓣膜病房颤的发病率逐渐增高[2]。 研究显示,中国的房颤患病率约为 0.77% ,中国约有1 000万心房颤动患者[3]，故我国房颤的诊治在我国心血管疾病的诊治中占据不可忽视的地位。房颤同时是血栓性疾病如卒中和静脉血栓形成(VTE)的主要危险因素[4]。为降低卒中的风险，房颤患者常接受抗凝治疗。预防血栓栓塞的传统抗凝治疗药物是抑制多个凝血因子的维生素K拮抗剂，国内主要为华法林。近年针对凝血因子Ⅹa的抑制剂，直接口服抗凝药物(DOAC)取得了重要进展。上述药物的应用使得房颤栓塞性并发症得到了良好的控制，但服用华法林或新型口服抗凝药物患者有出血风险，虽目前研究提示凝血因子Xa抑制与华法林相比，具有较低的出血风险，但是出血事件往往是无法避免的。在使用口服抗凝血剂(DOAC)治疗时，大约4%的患者出现大出血[5]。本研究旨在定量分析口服抗凝药物治疗的心房颤动患者出血与血小板计数之间的相关关系，探讨口服抗凝药物治疗的房颤患者出血的影响因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集从2010-2019年9月期间在新疆医科大学第一附属医院住院治疗的心房颤动患者。纳入标准：(1)住院期间通过心电图、动态心电图诊断为心房颤动或既往诊断为心房颤动的患者。(2)规律服用抗栓药物治疗(主要包括拜阿司匹灵、华法林、达比加群酯、利伐沙班等)。排除标准：(1)接受射频消融或药物治疗已恢复窦性心律的患者。(2)合并有恶性肿瘤、合并有血液系统肿瘤的患者。(3)合并有肝硬化或创伤性出血患者。(4)重度肾功能不全、接受血液透析治疗、肾移植术后病人。(5)没法提供出血相关病史及检查结果，服药不规律的患者。根据上述纳入排除标准，总纳入2 226名患者，根据患者有无出血症状分为出血组(n=301)和无出血组(n=1 925)。

1.2 方法入院后收集患者年龄、性别、合并症(高血压、糖尿病、心律失常、心力衰竭、脑血管疾病等)出血事件等信息。并进行抽血化验，主要包括血常规(血红蛋白、血小板计数)，肝功能(门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶，碱性磷酸酶，胆红素，直接胆红素等)，肾功能(包含肌酐、尿素氮等)，凝血功能(包括国际标准化率)。根据评分原则计算机程序处理计算得到CHA2DS2-VASc(0-9分)及HAS-BLED(0-9分)评分。根据HAS-BLED评分标准，血清肌酐>200 μmol/L为肾功能异常；因慢性肝病、肝硬化未纳入研究，肝功能异常主要为生化指标紊乱(如胆红素>2倍正常值上线或门冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶/碱性磷酸>3倍的上限)。年龄分组为<65岁，65～74岁和≥75岁。血小板分布状况分为：<185×109/L,(185～240)×109/L,(241～309)×109/L,>310×109/L。

2 结果

2.1 纳入对象的一般特征总纳入的2 226名患者中，出血患者301名，其中男性108名(35.89%)，女性193名(64.11%)，无出血患者1 925名，其中男性1 201名(62.4%)，女性 724名(37.6%)。出血组和无出血组在性别、年龄分布、冠心病、高血压、心律失常、心力衰竭、糖尿病、脑血管疾病、血栓性疾病、肝功能异常、肾功能异常、近期感染病史、平均CHA2DS2-VASc评分、平均血红蛋白、平均血小板计数、平均国际标准化率上的差异无统计学意义(P均>0.05)。两组的HAS-BLED评分差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 纳入对象的一般特征

2.2 心房颤动患者服用抗凝药物及出血部位的分布情况心房颤动患者服用拜阿司匹灵、华法林、达比加群酯、利伐沙班等不同药物，在皮下出血、呕血、咯血、黑便及其他出血等方面的差异无统计学意义(P均>0.05)，见表2。

2.3 口服抗凝药物的房颤患者出血影响因素的Logistic回归分析出血与否为因变量，进行Logsitic回归分析，结果显示性别、年龄分组、合并高血压、心力衰竭、糖尿病、血栓性疾病、肝功能异常、肾功能异常、CHA2DS2-VASc及HAS-BLED评分与出血事件有相关关系(P<0.05),合并有冠心病、心律失常、脑血管病、近期感染病史、血小板计数等因素与出血无明显相关关系(P>0.05)，见表3。

表2 心房颤动患者服用抗凝药物及出血部位的分布情况/例

表3 口服抗凝药物的房颤患者出血影响因素的Logistic回归分析

注:分类协变量为年龄分组、CHA2DS2-VASc、HAS-BLED及血小板状况，对比方式为：差值(对分类变量的各个水平都与前一个水平进行做差比较， 当然第一个水平除外)。故年龄分组(1)、CHA2DS2-VASc(1)、HAS-BLED(1)、血小板状况(1)分别表示按对应前述分类定义的第一组和第二组进行做差比较，其余以此类推。

3 讨论

心房颤动(AF)是血栓性疾病如卒中和静脉血栓形成(VTE)的主要危险因素，为降低卒中的风险，房颤患者常接受抗凝治疗[4]。目前抗凝治疗药物种类繁多，应用较多的药物主要包括阿司匹灵、华法林、达比加群、利伐沙班等。抗凝药物治疗虽然能降低血栓性事件的发生，但往往伴有一定的出血风险[5]，本研究结果显示，心房颤动患者服用拜阿司匹灵、华法林、达比加群酯、利伐沙班等不同药物，在皮下出血、呕血、咯血、黑便及其他出血等方面的差异无统计学意义(P均>0.05)。查阅文献可知不同药物出血有一定的差异，针对应用抗血小板治疗或抗凝治疗方面，一项针对非瓣膜性心房颤动患者的研究指出两组患者出血事件发生率差异无统计学意义[6]。针对新型口服抗凝药的疗效方面，一项研究指出达比加群(110 mg口服，每日两次)大出血风险较华法林低(2.87% vs 3.57%，P=0.002)，而剂量增加(150 mg口服，每日两次)时出血风险与华法林出血风险相当(3.31% vs 3.57%，P=0.32)[7]。说明低剂量的达比加群出血风险比华法林低，另一项研究显示，利伐沙班与达比加群相比，利伐沙班大出血事件方面无明显差异，胃肠道出血事件在这两种NOAC治疗中发生率相似(OR：0.98,95%CI：0.43-2.25;P=0.97，I2=0%)[8]。即使是利伐沙班的颅内出血风险与达比加群相比结果亦无统计学意义。提示达比加群酯和利伐沙班出血风险不分上下，本研究结果显示，出血患者中，服用达比加群酯和利伐沙班的患者人数较少，说明目前我区新型口服抗凝药的使用率偏低。

目前针对口服抗凝药物治疗的房颤患者出血与血小板相关性方面的研究尚缺，本研究结果显示，血小板计数与出血之间无相关关系。查阅相关文献，目前不同疾病背景下，出血与血小板计数之间的说法各异。主要集中在以下几个方面：(1)血小板计数增加，出血风险增加：一项针对心血管系统疾病的研究，针对接受冠脉造影的患者，单一机构，在近2年期间接受冠状动脉造影的3 466名成人进行的回顾性队列分析，指出血小板计数增加是出血和血管并发症的独立预测因素[9]。(2)出血与血小板计数之间呈“U型”关系：针对口服抗凝药物的肺栓塞患者，有一项截止于2015年1月，纳入55 369名患者的研究，研究中有37 000名(67%)接受了维生素K拮抗剂(VKA)长期治疗。研究发现，在使用VKA治疗VTE时，血小板计数基线水平与大出血之间存在非线性“U-形”关系[10]。(3)极低血小板计数与出血相关：针对ITP(免疫性血小板减少症)患者的一项研究中，发现在302名患者中，血小板计数小于20×109/L并且<10×109/L分别为总出血和黏膜出血风险增加的主要因素[11]。(4)血小板计数与出血呈负相关：一项针对院内接受治疗的静脉血栓患者血小板计数与出血相关研究中指出，血小板计数水平(在正常范围内)与肝素相关出血的风险呈负相关[10]。另一项针对急性早幼粒细胞性白血病(APL)的研究中，分析了所有112名患者的临床特征,并指出低血小板计数可能是新诊断APL患者致死性出血的主要原因[12]。关于肝硬化相关出血的研究中指出，研究组出血患者的PLT、MPV水平低于未出血患者，差异具有统计学意义(P<0.05)[13]。(5)血小板计数与出血之间无相关关系：通过病史进行诊断的(包括不需输血治疗的，病情较稳定的肝硬化的患者)，并通过Child-Pugh评分对患者进行评估，发现血小板计数和出血之间无相应关系[14]。故本研究认为针对口服抗凝药物的房颤患者出血与血小板计数之间的关系需要进一步研究明确。

本研究结果显示，性别、年龄分组、合并高血压、心力衰竭、糖尿病、血栓性疾病、肝功能异常、肾功能异常、CHA2DS2-VASc及HAS-BLED评分与出血事件有相关关系(P<0.05)。具体意义表现在：(1)性别、年龄因素在口服抗凝药物治疗的房颤患者中，高出血风险患者的识别中起重要的作用。对高龄女性出血患者服用抗凝药物治疗时，需格外注意出血风险。(2)对高血压、心力衰竭、糖尿病、血栓性疾病、肝功能异常、肾功能异常的积极干预有效治疗可降低患者出血风险，故高危出血风险的房颤患者的抗凝治疗必须从合并症下手，控制合并症，降低出血风险。(3)CHA2DS2-VASc及HAS-BLED仍然在识别高危房颤患者中起重要作用。

本研究进行过程中，发现一系列相关问题，比如：(1)目前房颤患者的抗栓治疗未达标，本研究中显示，出血与无出血组的INR比值均为1.47，与目标值差距甚远。(2)抗凝治疗方案选择不到位，比如目前治疗方案认为抗血小板聚集(拜阿司匹灵)+华法林占主要地位。新型抗凝药物在临床上的应用份额不高。(3)不少房颤患者对自身疾病及随访方案的认识不到位。本研究中许多患者口服华法林时，未按时随访凝血功能，对自身疾病的诊治缺乏认识。

综上所述，房颤的治疗需要社会、医生、患者共同的参与。随着医疗服务体系的完善和医保项目覆盖范围的扩大，心房颤动的治疗会越来越规范化，出血事件、血栓性事件的发生、房颤病死率会进一步降低。