脓毒症心律失常心肌离子通道机制及药物治疗的研究进展

吕永,王龙,王汉兵,乐悦

(1.武汉大学人民医院麻醉科，武汉430060； 2．佛山市第一人民医院麻醉科，广东 佛山 528000)

脓毒症发生时，个体对感染的反应失调可引起多器官功能障碍,危及生命[1]。有研究表明，当脓毒症患者伴有心律失常时，其发病率和死亡率明显增加[2]。在脓毒症危重患者中常见的心律失常有阵发性室上性心动过速、室性心动过速、房室传导阻滞、心房扑动、心房颤动、心室颤动等[3]。而当发生心律失常时，心肌细胞内离子通道的形态、结构或功能会随之发生变化，其中钠通道是Ⅰ类抗心律失常药物作用靶点，研究表明，心房颤动的发生与钠通道改变明显相关[4]；L型钙通道主要维持动作电位2相平台期，参与通道的开放及Ca2+内流，决定平台期的长短和动作电位时程[4-5]；心肌细胞中瞬时外向钾电流(transient outward potassium current，Ito)作为心肌2期平台期的主要电流，其变化也与心律失常的发生有很大关系。目前对于脓毒症治疗的研究多集中于对脓毒症后心脏结构和功能变化的改善，而关于脓毒症后心律失常治疗的研究则相对较少。现就脓毒症后心律失常发生的离子通道机制及药物治疗的研究进行综述，以期更好地指导临床治疗。

1 心肌钠通道

1.1正常心肌钠通道 心肌细胞钠通道根据对河豚毒素敏感性的不同可分为快钠和慢钠通道。快钠通道引起0期去极化，激活电压绝对值高，失活快，对高浓度的河豚毒素、奎尼丁和利多卡因敏感；而慢钠通道参与2期平台，激活条件与快钠通道相反。快钠通道即电压门控钠通道(voltage-gated sodium channel，Nav)，由霍奇金和赫胥黎在1952年研究巨型鱿鱼轴突的电导时发现[6]。Nav负责启动和传播动作电位的钠电流，组成部分包括一个α亚基、一个或多个辅助p亚基和几个调节蛋白[4]，其激活是电压驱动的，蛋白质的电压传感器检测到的细胞膜电位决定了通道所处的状态，在超极化静息电位下，Nav几乎处于关闭状态。膜去极化由电压感受域内的运动引起，α亚基构象变化，导致Na+选择性通道孔开放并介导Na+的内向电流，这是心脏动作电位快速上升的基础[7]。

目前已克隆出9个Nav1亚型，被命名为Nav1.1～Nav1.9[8]。Nav1.5是心脏中主要的钠通道亚型[9]。Nav1.5中包含6个跨膜α螺旋片段(S1～S6)，其中S4片段是感测膜电压不可或缺的，在休眠状态下，S4更靠近膜的细胞内侧。在去极化时，S4沿细胞外移动，刺激通道门打开[10]，来自每个结构域的S5和S6片段以及它们之间的P环占据蛋白质中心部分的1/4，决定离子通道的选择性[11]。当离子通道被激活时，Na+内流增加，动作电位开始上升，细胞膜开始去极化，同时L型钙通道被激活，Ca2+内流引起心肌收缩，之后膜去极化延长，引发钠通道快、慢失活，钠通道关闭[12]。

1.2脓毒症后心肌钠通道变化 脓毒症后心肌细胞的兴奋性降低，主要是由于钠电流的减少，而不是钾或钙电流的变化，用河豚毒素部分阻断钠通道后，心肌收缩力降低60%，表明钠电流的减少可能是脓毒症心脏收缩力降低的重要原因[13]。由于细胞内钠在兴奋收缩偶联中不直接起作用，钠电流的减少可能通过影响细胞内钙的水平影响其收缩性，而这可能通过减少动作电位期间钙通道开放的数量起作用。当钠电流降低，动作电位期间达到的峰值去极化降低，减少钙通道开放而减少Ca2+内流[14]。另一种方法是通过对钠通道的Ca2+内流产生直接影响[15]。另有研究发现在动作电位期间Na+的进入对于有效地触发肌质网Ca2+的释放是必不可少的，这被认为是通过钠钙交换器的临时反向操作来介导[16-18]。脓毒症后心肌细胞静息电位和动作电位幅值无明显变化，最大去极化速度显著增加，复极50%和复极90%明显延长，钠电流峰值增强，晚期钠电流降低，钠钙交换也明显增强[19]。

2 心肌钾通道

2.1正常心肌钾通道 正常心脏钾通道电流包括超快速激活的延迟整流钾电流、Ito、快速激活的延迟整流钾电流、缓慢激活的延迟整流钾电流、内向整流钾电流、乙酰胆碱敏感钾电流、腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)敏感钾电流、钙激活钾通道电流。其中对心电生理影响最大的是存在于浦肯野纤维、终嵴、窦房结、房室结和心室细胞等部位的Ito，其对复极早期形成和动作电位平台电压水平的设定起着关键作用。Ito通道是由多个亚单位组成的跨膜蛋白，其中电压门控钾通道(voltage-gated potassium channel，Kv)成孔亚基是通道功能最重要的亚基。Kv成孔亚基亚单位是一个具有6个跨膜段(S1～S6)的蛋白质，S4起电压传感器的作用，而S5和S6之间的单孔(H)区域决定K+的选择性[20]。另外，在心脏组织Kv成孔亚基亚单位的克隆中，Kv4.2和Kv4.3亚单位形成Kv(Ito，f)，形成钾外向电流，其在20～100 ms内可迅速从失活中恢复，而Kv1.4亚单位有助于形成钙激活的氯通道(Ito，s)，产生氯外向电流，在数秒内从失活中恢复[21-22]。此外，Ito通过调节动作电位的平台电压来影响Ca2+通过L型钙通道内流，从而调节胞内Ca2+浓度。Ca2+内流激活兰尼碱受体释放来自肌质网的Ca2+，导致Ca2+激增，从而触发心肌细胞收缩[22]。

超快速激活的延迟整流钾电流激活快而失活慢或几乎不失活，主要存在于心房肌细胞中，促进动作电位复极，其离子通道亚型为Kv1.5。缓慢激活的延迟整流钾电流出现较迟，失活亦缓慢。内向整流性电流快速激活的延迟整流钾电流激活快，失活也快。内向整流钾电流主要维持动作电位3期复极及4期静息电位，其对电压的变化并不敏感，激活主要依赖于K+的浓度。有研究表明，内向整流钾电流可能是启动和维持心房颤动的重要因素[23]。

乙酰胆碱敏感钾电流激活依赖于乙酰胆碱激动心脏的M2受体，M2受体通过膜内G蛋白与钾通道直接耦联，钾通道的激活依赖于G蛋白的βγ亚基与钾通道的结合，百日咳毒素可抑制通道活动；ATP敏感钾电流通道对钾具有高度选择性，其开放概率和时间随钾浓度的不同而不同。在生理条件下，ATP敏感钾电流通道处于失活状态，只有在缺氧、ATP减少及能量耗竭等情况下才逐渐激活开放，其通道活性受Mg2+和G蛋白的调控[24]。钙激活钾通道电流可在细胞处于动作电位时，随着Ca2+进入细胞后迅速地将胞内多余的K+排出细胞，从而维持心肌细胞处于一定的电位。

2.2脓毒症后心肌钾通道变化 有证据显示，脓毒症的存在是重症监护病房发生室上性快速型心律失常的最重要的危险因素[25-26]。Bender[26]指出，感染性休克是心房颤动的独立危险因素，32%发生室上性快速型心律失常的外科重症监护病房患者与脓毒症有关。脓毒症时，心房肌细胞动作电位时程缩短，延迟整流钾电流显著增加，ATP敏感钾通道也被激活，其中内向整流钾电流、缓慢激活的延迟整流钾电流以及双孔钾通道亚型(双孔钾通道3.1)电流的上调在心房肌细胞动作电位时程缩短中起着主要作用，并且足以抵消其他钾电流的下调。脓毒症中度时Kv11.1和Kv7.1蛋白在心房组织中的表达也明显增加[27]。另外，钾通道的过度激活导致膜超极化和电压敏感钙通道的抑制，使细胞松弛和血管舒张，最终导致患者低血压和血管反应性低下的情况发生[28]。另外，脓毒症时动作电位的延长与小电导钙激活钾通道电流的降低、Ito的增强有关，但是快速激活的延迟整流钾电流、缓慢激活的延迟整流钾电流、ATP敏感钾电流却显示未发生明显的变化，钾通道的这些变化都可能是引起脓毒症患者快速心律失常的原因之一[19]。

3 心肌钙通道

3.1正常心肌钙通道 钙通道是可兴奋细胞的关键功能所必需的，也是钙离子从细胞外空间进入细胞质的关键途径之一。钙通道根据对电压敏感的程度可分为高电压和低电压两种激活通道。高压激活钙通道家族包括L型[电压门控钙通道(voltage-gated calcium channel，Cav)1.1～Cav1.4]、P/Q型(Cav2.1)、N型(Cav2.2)和R型(Cav2.3)通道，它们各自共享共同的亚基(即形成孔的Cavα1亚基加上辅助Cavβ、Cavα2δ和在某些情况下的Cavγ亚基)，其中Cavα1亚基由4个同源膜结构域组成，具有6个膜跨越螺旋，称为S1～S6，控制电压依赖性激活的是带正电荷的S4段[29]，在S5和S6之间的P环基序对Ca2+高度选择[30]。低压激活通道包括3种不同类型的T型钙通道(Cav3.1～CaV3.3)，但只包含Cavα1亚基。

质膜钙通道家族包括L型通道，L型通道通过产生打开血管内Ca2+释放通道的信号来响应膜去极化。Ca2+通过窦房结中的L型钙通道进入有助于起搏器的活动，而房室结中的L型钙通道对房室传导是必不可少的。目前已经克隆并分类了4个α1亚基(Cav1.1～Cav1.4)用于L型钙通道，其中Cav1.2主要表达在心房和心室；Cav1.3主要表达在室上区域，控制舒张除极[31]。Cav1.3介导的钙电流中L型钙通道在更多的负电压下激活，并在去极化过程中显示较慢的电流失活，允许通道在弱去极化期间介导长时间持续的Ca2+内流[32]。Cav1.2和Cav1.3的改变与多种心律失常的发生均有明显的关系[33]。

3.2脓毒症后心肌钙通道变化 脓毒症时内毒素等各种炎症因子减少了钙内流至L型钙通道，降低了心肌细胞的收缩性，在肿瘤坏死因子-α刺激的收缩过程中肌质网钙浓度降低了14%，心肌细胞钙瞬变减少，L型钙通道钙峰值降低11%，心肌细胞收缩功能受损。在脓毒症发生低灌注时,细胞缺血缺氧，ATP产生减少，肌质网钙离子ATP活性降低，同时由于细胞内代谢产物的累积，钠钙交换器和质膜Ca2+-ATP酶的功能被抑制，而特异性地损害肌膜舒张期Ca2+排出，进而导致细胞内舒张期Ca2+超载，从而导致心肌功能的障碍[34]。脓毒症时心肌细胞钠电流也减少，心脏的兴奋性降低，钠通道密度的降低可能通过减少由于峰值去极化而在动作电位期间开放的钙通道的数量，或通过减少由于动作电位缩短而导致的Ca2+进入来降低心肌细胞的瞬时Ca2+动作电位[14-15]。

4 脓毒症后心律失常药物治疗策略

4.1抗心律失常药

4.1.1Ⅰ类抗心律失常药物 此类药物可以阻断心肌细胞和心脏传导系统的钠通道，稳定细胞膜，降低0相动作电位的去极化速率和幅度，减慢传导速度，延长动作电位的持续时间和有效不应期，同时也有一定的钾通道阻滞作用。Ⅰb类钠通道阻断剂美西律可抑制持续性内向钠电流，优先阻断峰值钠电流，从而缩短Q-T间期，并通过加速钠电流失活、缩短动作电位相、降低心脏兴奋性、减慢电传导速度等发挥抗心律失常作用[4]。有研究表明，Ⅰc类药物普罗帕酮在正常情况下可适度降低左心室射血分数，心律失常患者在胺碘酮不能维持窦性心律时，常规剂量普罗帕酮即可恢复窦性心律，且对血流动力学无不良影响，其对脓毒症休克的治疗可能是一种有效药物[35-36]。但是普罗帕酮的负性肌力以及致心律失常作用明显，脓毒症患者应尽量避免长期使用。新型Ⅰc类药物吡西卡尼具有独特的阻断肺静脉和左心房电传导的作用，能明显抑制动作电位0相Na+内流，延长不应期，复律效果好，可长期维持窦性心律，不良反应相对较少，可有效治疗心房颤动，但其在脓毒症治疗方面的作用还有待研究[37]。

4.1.2Ⅱ类抗心律失常药物 这类药物可明显阻滞心脏β肾上腺素受体，降低交感神经张力，具有较好地降压和改善心肌缺血的作用，尤其是对伴高儿茶酚胺水平和心动过速的患者[38]，在感染性休克中使用β受体阻滞剂可能是一种可行的治疗方法，可用于治疗或预防脓毒症相关的心房颤动[36]。然而，这些药物具有负性肌力作用，会导致心排血量的减少，从而加重脓毒症时心肌损伤。临床研究发现，短效β受体阻滞剂艾司洛尔能有效稳定脓毒症患者的心率，对平均动脉压无明显影响，具有明显的心肌保护作用，可降低严重脓毒症患者的死亡率[39]。当感染性休克伴心动过速的患者需要儿茶酚胺治疗时，使用β受体阻滞剂艾司洛尔治疗可使其心率降低约20%，平均动脉压或体循环阻力无明显变化；对感染性休克新发心房颤动患者使用美托洛尔治疗后，92.3%的患者恢复了窦性心律，且患者的耐受性良好[35-36,40]。

4.1.3Ⅲ类抗心律失常药物 此类药物可延长Q-T间期，选择性地阻滞钾通道，也可阻滞其他通道，负性肌力作用小，可用于心力衰竭的治疗。其中胺碘酮具有钾、钠、钙等多离子通道阻滞作用，在重症监护病房被广泛应用于各种室性心动过速和室上性心动过速的治疗和预防。在关于脓毒性休克和室上性心律失常的研究中，76%的患者首选胺碘酮,其中 74%的患者可恢复窦性心律[35]。但是胺碘酮具有甲状腺功能亢进或减退以及肺间质纤维化、肝功能损害、心动过缓和Q-T间期延长等不良反应，其对脓毒性休克患者疗效的证据也较缺乏，故其临床使用效果仍有待研究。而决奈达隆作为胺碘酮的类似物不含碘，无甲状腺和肺毒性，其能够减少内向电流：钠电流、L型钙通道电流和钙电流；抑制外向钾电流，如内向整流钾电流、快速激活的延迟整流钾电流、超快速激活的延迟整流钾电流、乙酰胆碱敏感钾电流，并且急性给予决奈达隆能显著减弱L型钙电流，延迟心肌细胞钾电流的反应，但目前有关其治疗脓毒症的研究相对较少，尚需进一步观察。

4.1.4Ⅳ类抗心律失常药物 此类药物(维拉帕米、地尔硫类)主要作用于钙通道，阻止钙内流，降低窦房结的自律性，减慢房室传导。钙通道阻滞剂阻断L型电压门控肌细胞，通过抑制钙通道钙内流和细胞内钙释放，促进心肌和平滑肌细胞的舒张。动物研究表明，钙通道阻滞剂可以通过恢复细胞内钙稳态来改善内毒素血症或脓毒症引起的相关器官损伤和死亡率[41-42]。有关临床研究也证明，入院前使用钙通道阻滞剂可降低脓毒症患者的病死率，有效改善预后[43]。但此类药物会增加心力衰竭和心源性休克患者的死亡风险，所以入院后使用钙通道阻滞剂对脓毒症患者治疗的效果还有待研究。

4.2血管活性药物 2016年《脓毒症与脓毒症休克处理国际指南》关于血管活性药物的应用中推荐去甲肾上腺素作为首选的血管加压药物，并建议仅对高度选择性的患者使用，多巴胺作为去甲肾上腺素的替代品，如快速型心律失常风险较低的患者以及绝对和相对心动过缓患者；在肾脏保护方面，不推荐使用低剂量的多巴胺；如果在充分液体复苏和使用血管活性药物后仍存在持续性低灌注，则推荐使用多巴酚丁胺[44]。地高辛可通过抑制Na+，K+-ATP酶而减慢心脏传导，增加心肌收缩力，可用于控制危重患者心房颤动和对心室率的快速反应。在严重感染性休克和心房颤动合并心室率较快的患者中，根据最佳心室反应，给予0.125 mg的地高辛时完全起效时间通常会推迟，但在肾功能不全以及与其他抗心律失常药物联合用时应谨慎使用[36,45]。新型的治疗心力衰竭的药物左西孟旦可通过与心肌肌钙蛋白C结合，稳定钙和肌钙蛋白C复合物的构象，从而有效增加心肌收缩力，改善心排血量，并且不会引起某些传统正性肌力药物引起的机体水平升高和心肌耗氧量增加及心律失常，有利于脓毒症患者的治疗[46]。

5 小 结

在重症监护病房中脓毒症患者心律失常的发生导致其发病率和死亡率明显增加。脓毒症后心肌细胞钠通道电流峰值增高，晚期钠电流降低，最大去极化速度增加，复极时间延长，这些均导致了心肌细胞兴奋性的降低；ATP敏感钾通道的激活，延迟整流钾电流的增加，小电导钙激活钾通道电流的降低以及Ito的增强与室上性快速型心律失常的发生也密不可分；心肌细胞钙瞬变减少，L型钙通道钙峰值降低，Na+-Ca2+交换增强也可明显地引起心肌收缩功能的障碍。这些离子通道的变化导致了各种类型心律失常的发生，而通过使用普罗帕酮、艾司洛尔、胺碘酮等各类抗心律失常药物以及地高辛等血管活性药物来进行治疗，将有效地减少心律失常的发生，改善脓毒症患者的生存和预后。