纳米炭混悬注射液在双侧甲状腺癌切除术中对甲状旁腺的保护作用研究

孙燕翔,杨乐,冯煜,刘兆龙

(上海中医药大学附属曙光医院普外科，上海 201203)

近年来甲状腺癌的发病率逐年升高，目前美国的发病率约为1.43‰，中国的发病率约为0.412‰[1]。据统计，2011—2013年中国甲状腺癌患者数量占全世界总数的15.72%，死亡率占13.91%[2]。中国东部地区是甲状腺癌的高发区，且城市地区的患病率远高于农村地区[3]。在上海，甲状腺癌已超过乳腺癌成为女性第一位恶性肿瘤[4]。甲状腺癌的发生、发展是一个复杂的过程，与多种细胞因子及信号通路相关，但具体发病机制尚不清楚。双侧甲状腺癌占全部甲状腺癌的10%～30%，常采用全甲状腺切除+中央区淋巴结(Ⅵ区)清扫术治疗[5-6]，但手术过程中易误切或损伤甲状旁腺，导致甲状旁腺功能低下，引发相应临床症状。因上甲状旁腺位置相对固定，所以谨慎处理Ⅵ区淋巴结及周围组织对提高甲状旁腺保留率、降低并发症发生率意义重大。本研究主要探讨纳米炭混悬注射液在双侧甲状腺切除术中对甲状旁腺的保护作用。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月至2018年12月在上海中医药大学附属曙光医院行双侧甲状腺癌切除+中央区淋巴结(Ⅵ区)清扫术治疗的80例患者作为研究对象。纳入标准：①术前经B超和细针穿刺抽吸活检确诊为双侧甲状腺癌；②患者均为首次接受双侧甲状腺切除+中央区淋巴结(Ⅵ区)清扫术治疗；③术后病理诊断为乳头状癌；④患者术前不存在甲状腺功能亢进；⑤无可导致血钙及甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)异常的其他疾病。排除标准：①对纳米炭或亚甲蓝成分过敏的患者；②合并有甲状腺及甲状旁腺功能亢进或减退者；③心肺功能差或一般情况不佳不能耐受手术的患者；④合并有精神疾病或难以配合研究者。根据术中示踪剂使用不同将患者分为纳米炭组(n=40)和亚甲蓝组(n=40)。亚甲蓝组男16例、女24例，年龄28～63岁，平均(45±16)岁；纳米炭组男13例、女27例，年龄30～61岁，平均(48±11)岁。两组患者的性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究方案经上海中医药大学附属曙光医院伦理委员会审批(批号：2016年伦审053号)。

1.2方法 所有手术均由孙燕翔、刘兆龙医师团队完成。两组患者均行双侧甲状腺切除+中央区淋巴结(Ⅵ区)清扫术治疗。其中纳米炭组切除甲状腺前使用1 mL皮试针筒抽取纳米炭混悬注射液1 mL(50 mg，重庆莱美药业股份有限公司生产，批号：20160217)，在甲状腺癌灶周围选取4个点，每个点缓慢注射0.2 mL纳米炭混悬注射液，全部注射完后拔除针头轻压注射点，以免纳米炭混悬注射液溢出，然后等待纳米炭混悬注射液被充分吸收、引流。20 min中央区淋巴结(Ⅵ区)黑染后行腺叶切除术，术中行快速冰冻病理检查证实为乳头状癌后再行Ⅵ区清扫。亚甲蓝组患者使用亚甲蓝注射液(西南药业股份有限公司生产，批号：20170116)示踪，于术前30 min在超声引导下确定癌灶位置，癌灶上下选取4个点共注射亚甲蓝0.8 mL，淋巴结蓝染后行双侧甲状腺切除，根据术中快速冰冻病理检测结果行中央区淋巴结(Ⅵ区)清扫术治疗。

1.3观察指标 ①比较两组患者的手术时间、术中出血量及住院时间；②比较两组患者淋巴结转移情况、清扫情况以及误切率；③比较两组患者的起始示踪时间；④术前1天和术后第1天两组患者均常规抽取空腹外周静脉血，使用电化学发光自动分析仪(德国罗氏公司生产，型号:cobase411)检测PTH和血钙水平。

2 结 果

2.1两组患者手术相关指标的比较 两组患者的手术时间、术中出血量及住院时间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组甲状腺癌患者手术相关指标的比较

2.2两组患者淋巴结转移情况、清扫情况以及误切率的比较 纳米炭组共清扫淋巴结345枚，其中72枚发生转移，在2例患者切除的淋巴结中发现了甲状旁腺组织。亚甲蓝组共清扫淋巴结212枚，36枚发生转移，在12例患者切除的淋巴结中发现了甲状旁腺组织。纳米炭组患者Ⅵ区淋巴结清扫数和淋巴结转移数均高于亚甲蓝组(P<0.01)，纳米炭组甲状旁腺误切率明显低于亚甲蓝组(P<0.01)，见表2。

表2 两组甲状腺癌患者淋巴结转移情况、清扫情况以及误切率的比较

2.3两组患者纳米炭示踪情况比较 纳米炭组患者的起始示踪时间为(23.4±8.2) s，亚甲蓝组为(35.2±10.7) s,两组比较差异有统计学意义(t=5.536，P<0.001)。

2.4两组患者手术前后血钙和PTH水平的比较 手术前后血钙和PTH的主效应差异有统计学意义(P<0.05)；不考虑测量时间，两组间血钙和PTH的主效应差异有统计学意义(P<0.05)；各指标组间和间点间存在交互作用(P<0.05)，手术后两组患者的血钙和PTH水平均较手术前降低，但纳米炭组患者血钙和PTH的水平均高于亚甲蓝组(P<0.05)，见表3。

表3 两组甲状腺癌患者手术前后血钙和PTH的比较

3 讨 论

甲状腺癌占全身恶性肿瘤的1%，根据其组织分化程度不同可分为分化型甲状腺癌和未分化型甲状腺癌两种[7-8]。分化型甲状腺癌又可分为滤泡状甲状腺癌和乳头状甲状腺癌，其中乳头状甲状腺癌在全部甲状腺癌中的占比最高，达到76%；其次是滤泡状甲状腺癌，占16%；未分化型甲状腺癌占比最少[9-11]。

随着甲状腺癌发生率的升高，双侧甲状腺癌活检检出率也不断上升。甲状腺癌的标准手术治疗方式是甲状腺腺叶切除术+中央区(Ⅵ区)淋巴结清扫[12-13]，中央区可做预防性清扫，但不提倡预防性侧方淋巴结清扫[14-15]。双侧甲状腺癌行甲状腺全部切除+中央区淋巴结清扫不可避免地要结扎营养上下甲状旁腺的血管，导致甲状旁腺的损伤，这就使得中央区淋巴结清扫程度与下甲状旁腺的保护存在一定的矛盾。由于上甲状旁腺相对固定，在Ⅵ区淋巴结清扫中能够准确识别下甲状旁腺并行原位保护。大部分患者的甲状旁腺因与同侧Ⅵ区淋巴结脂肪组织难以区分而被一同切除。据报道，暂时性甲状旁腺功能减退在甲状腺手术中的发生率为6.9%～46%，而发生永久性甲状旁腺功能低下者占0.5%～2%[16-18]。这些患者轻者有口周麻木、四肢麻木、抽搐等临床表现，严重者可因低血钙引起心搏骤停，导致患者死亡[19]。责任事故侵权法规定，因手术造成永久性甲状旁腺功能低下属于三级医疗事故。之前对于下甲状旁腺主要采用原位保护为主，自体移植为辅助的原则，但实施起来仍有难度。也有学者提出“1+X”的原则，确保全甲状腺切除术后至少保留2枚甲状旁腺，其中至少1枚原位保留[20]。

目前，分化型甲状腺癌主要采用甲状腺癌根治术治疗。由于甲状腺癌易发生颈部淋巴结转移，淋巴结清扫效果、手术效果与术后复发密切相关。在甲状腺癌根治术中，淋巴结的准确定位、完全清除是手术成功的关键。淋巴结示踪剂是针对淋巴结进行定位显色的药物，亚甲蓝是最早的淋巴结示踪剂，其可以清晰显示淋巴结的分布状况，染色快、示踪持续时间短，但对淋巴结的示踪效果欠佳，不能有效显示淋巴结分布。近年来，活性炭与纳米技术结合开发出一种新型示踪剂——纳米炭。纳米炭的淋巴趋向性强于亚甲蓝，持续染色时间长，同时能够快速聚集到淋巴结分布区域将淋巴结染成黑色，且对甲状旁腺不染色，便于术中操作时保护甲状旁腺和喉返神经丛[21]。

甲状腺癌的治疗手段主要包括全甲状腺切除术及近全甲状腺切除术。研究显示，全甲状腺切除术可降低双侧甲状腺癌远期并发症的发生风险，减少复发和转移，有利于改善患者预后，但该手术切除范围较广、切除组织较多，术后喉返神经损伤、低钙血症等并发症时有发生[22]。文献报道的甲状旁腺保护方法如下[23]：①精细解剖法可有效降低甲状腺癌Ⅵ区淋巴结清扫术后甲状旁腺功能减退的发生风险，但术中甲状旁腺与脂肪球、淋巴结特别是有转移的淋巴结很难区分,一般是将术中切取的可疑甲状旁腺组织放入盐水中，如果可疑物漂浮，则判断为脂肪球，但这种方法并不可靠。再则就是切取可疑组织做快速冰冻，确认为甲状旁腺组织后再重新植入。这种方法理论上可行，但剩下的甲状旁腺已不多，且也不符合无菌操作，实施起来有一定难度，且费时费力，故精细解剖法对甲状旁腺保护有限。②甲状旁腺正显影，即使用显影剂使甲状旁腺染色，便于术中鉴别甲状旁腺。报道最多的显影剂是亚甲蓝注射液，但此种方法效果不佳，且存在一些不良反应。

纳米炭混悬注射液是由纳米级的炭颗粒制成，颗粒直径为150 mm，具有高浓度趋向性。纳米炭可使淋巴结黑染，而甲状旁腺不被染色，从而有利于区分甲状旁腺组织。本研究结果显示，两组患者的手术时间、术中出血量及住院时间比较差异均无统计学意义；但纳米炭组起始示踪时间显著少于亚甲蓝组，术中央区清扫淋巴结数量显著多于亚甲蓝组，且甲状旁腺的误切率显著低于亚甲蓝组。纳米炭混悬注射液因其独特的追踪识别作用而对甲状旁腺有很好的保护作用，其可以降低甲状旁腺误切率，提高术中切除转移淋巴结的数目，降低术后低血钙和低PTH的发生率，提高患者的生存质量，在临床上有较大的应用价值。

综上所述，在甲状腺癌切除术中，纳米炭的使用可起到示踪作用，可更彻底地清除Ⅵ区淋巴结；可以明显地区分出甲状旁腺组织，减少误切，降低手术对血钙及PTH的影响，更有利于患者的术后恢复。