我国药物临床试验知情同意政策的变迁*——从2003版与2020版GCP的对比说起

王美霞 李义庭

我国药物临床试验经过了几十年的发展，目前进入了发展快车道。新药研发离不开受试者的参与和贡献，对受试者安全和权益的保护也成为临床试验中的重要问题。《赫尔辛基宣言》要求，“虽然医学研究的首要目的是产生新知识，但这一目标绝不能凌驾于单个研究对象的权益之上”[1]，这是临床试验中应遵循的基本伦理原则。而伦理审查与知情同意是保障受试者权益的重要措施[2]。通过临床试验数据核查发现，临床试验实际实施过程中，知情同意存在诸多问题，如知情同意书内容不全面、告知过程流于形式和签署不规范等，这些问题与申办者、研究者和伦理委员会未能严格履职都有密切关系。

我国于2017年6月加入国际人用药品注册技术要求国际协调会(The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH-GCP),于2018年6月成为ICH-GCP管理委员会成员，标志着我国临床试验与国际紧密接轨。2018年起国家药品监督管理局即组织修订《药物临床试验质量管理规范》(Good Clinical Practice,GCP)，并面向社会征求意见；在新版《药品管理法》和修订后的《药品注册管理办法》分别于2019年8月26日和2020年3月30日相继发布后，2020版GCP终于在2020年4月26日正式面向社会发布。

基于2020版GCP中知情同意相关内容有诸多修改，为使读者在临床试验实际工作有所启发，笔者比较了2003版GCP、2020版GCP与ICH-GCP中知情同意的异同，旨在阐明2020版GCP对于受试者保护措施的导向和具体要求。

1 知情同意在临床试验中地位的确立

知情同意的出现是以人类历史上大量不伦理、不道德的人体研究和由此造成的大量无辜受试者伤害或死亡为代价的。纳粹医生在二战期间开展的违背人道的人体试验使得600多万犹太人和战俘为此历尽痛苦丢掉性命。知情同意在人体研究中的出现是人类社会人权和道德发展的必然。

1.1 知情同意的道德基础

知情同意作为医学伦理中重要的原则，在医学发展的漫长历史中逐渐出现和不断清晰，现在成为医疗实践和临床研究必不可少的重要原则。在过去相当长的时间内“医学伦理学”是与医疗中的“善行”和“美德”相关联的。生命伦理学中经常出现一些难题使得医务工作者/研究者难以决策[3]。生命伦理学难题产生的原因是因为生命科技的快速发展对医疗决策带来的强烈冲击、东西方文化的内涵和价值取向差异以及伦理学辩护的不同理论的局限性等。功利主义、契约主义、德性论还有道义论都试图从各自角度对生命伦理进行道德论证，但都存在局限性。有学者从义务论和目的论的角度来阐明知情同意的道德基础：从义务论上看，医务工作者/研究者有义务尊重病人或受试者自主性和自律，对其进行知情同意[4]。尊重个人自主性和自律就是尊重人，是最高的道德价值和原则。尊重人的自主性包括：讲真话、尊重并保护隐私、信息保密、知情同意、帮助病人/受试者作出决策。在决策过程中反对医生/研究者代为决定的“家长作风”，最终归结于患者/受试者应当保有的知情权和自主决定权；从目的论来看，知情同意的目的是“善”，即保护和促进病人或受试者的健康。“善”论为知情同意指明了理论的方向：尊重自主性来源于尊重人的上位原则，而尊重人的原则又处于一种善论的法则之下。所以，总结一下，知情同意的道德基础就是尊重和善行，归结为生命伦理学原则就是“允许或自主原则、不伤害原则、公正原则、行善原则”[3]。

1.2 知情同意的产生和历史沿革

1.2.1 西方国家医学伦理知情同意的产生和发展

从古希腊时期至20世纪中叶以前，医学伦理的主要形态是医师的美德，现代的“知情同意原则是人权运动的产物，也是人类文明进步在临床活动中的反映”[5]。知情同意是近几十年来西方医学实践的产物，其核心为要求医生在医学实践和医学研究中尊重患者的“自主权”[6]。有学者认为知情同意在医学科研中最早被提及是1891年普鲁士内政部长发布的一项指令[5]。一般认为，知情同意的产生是源于二战后《纽伦堡法典》的发布[7-11]。1947年发布的《纽伦堡法典》是人类社会第一部有关人体研究的国际伦理指南，共有10条伦理原则，其中第一条即是“人类受试者的自愿同意是绝对必要的”[12]，突出了受试者自我意愿表达和同意对试验开展的必要性，在当时具有划时代意义。但在现实应用中发现存在一些问题：绝对要求受试者“自愿同意”，即要求受试者具有知情能力和自愿表达能力，按照这个标准无行为能力人无法作为受试者参加试验；同时过于强调“自愿同意”，带来的可能风险是对于风险等级较高的试验，受试者只要自愿同意就可以开展，弱化了对风险最小化原则的关注。甚至有学者认为《纽伦堡法典》看起来非常抽象，与现实中的生物医学研究脱节，所以没有任何指导意义[13]。现实的需求和困境促进世界医学会于1964年发表了《赫尔辛基宣言》，使得《纽伦堡法典》中的原则适用于现实中的医学研究[13]。《赫尔辛基宣言》明确提出了“知情同意”这一概念。随着对这一概念的不断完善，现已成为医学研究基本伦理准则之一，具有里程碑意义[10]。在《纽伦堡法典》精神指引下，1982年国际医学科学组织委员会(Council for International Organizations of Medical Sciences,CIOMS)起草发布了《人体生物医学研究国际道德指南》[14]、2000年世界卫生组织(World Health Organization,WHO)发布了《生物医学研究审查伦理委员会操作指南》[15]， 对“知情同意”原则在临床研究中的应用进行了更加深入的规定[8]。伦理审查和知情同意逐步成为全球范围内受试者保护的两大主要策略是源于1974年美国健康教育福利部首次将受试者保护条款正式写入联邦法规 (45 CFR 46)。 1991年45 CFR 46作为美国联邦受试者保护通则(Common Rule)为人所知[16]。

1.2.2 我国医学伦理知情同意的出现

知情同意权在我国已经实行了30多年，它“抛弃了医患不平等的理念，树立并接受了民主平等的价值观”，开启了我国医患关系新的一页[5]。从医疗伦理来说，我国有一系列卫生法律法规对知情同意原则做出了具体规定：《医院工作制度》(1982年)、《医疗机构管理条例》(1994年)和《病历书写基本规范(试行)》(2002年制订，2010年修订)、《执业医师法》(1999年)、《医疗事故处理条例》(2002年)规定了患者对特殊诊疗和医疗决策的知情权；2010年的《侵权责任法》再次对上述同意权和知情权进行了规定。从临床研究伦理知情同意来说，1999年的《药品临床试验管理规范》(2003年修订为《药物临床试验质量管理规范》)和《执业医师法》分别规范了“药品临床试验”和“试验性医疗”的知情同意权。此外，《母婴保健法》《医疗美容服务管理办法》《医疗机构临床用血管理办法(试行)》《人类辅助生殖技术管理办法》《人类精子库管理办法》《人体器官移植条例》等规范了各项特殊的知情同意问题[17]；而《药物临床试验伦理审查工作指导原则》[18]《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》[19]以及2020版GCP中更是将临床试验/研究中的知情同意作为最为重要的伦理原则之一，并规定了详细的内容和实施要求。

曾经有观点认为知情同意是西方“个人主义”在医学中应用的产物，与中国奉行的“集体主义”不相融，学者聂精保[20]在2001年反驳了这种观点，认为“知情同意主要涉及的是权力的问题——如何去平衡医疗机构和医务人员作为一方、弱势的个体病人为另一方的双方不平衡的权力”，“医学信息和知识是权力。知情同意原则的基本社会功能是防止医务人员的权力滥用、限制医生对病人的权力、授予病人在医疗保健中的决定权”。这一点不是东西方文化差异所能抹杀的。而且进一步阐述“知情同意不仅仅是为了个人的自主，同样也是为了共同的利益”。知情同意是促进病人(公众)与医生(医务人员)之间信任的最好途径。

1.3 知情同意权是受试者基本权益

有法学学者认为，临床试验受试者有五大基本权利：生命健康权、自我决定权、知情权、隐私权和获得赔偿权[21]。知情权和自我决定权在知情同意书的签署活动中是紧密相联的，其中知情权与研究者的告知义务密切相关，需要研究者无保留地向受试者披露试验相关信息，尤其是可能的受益和风险；自我决定权是指具有行为能力的受试者获得充分信息告知后，独立作出是否参加临床试验决定的权利[21]。这种权利是持续性的，在试验过程中研究者应将新获得的可能影响受试者安全和权益的新信息及时告知受试者，受试者有作出是否继续参加和随时退出试验的权利。

1.4 知情同意和知情同意书的概念及联系

知情同意是指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书(informed consent form，ICF)作为文件证明[22]。ICF是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意[22]。从两个概念可以看出，ICF是告知内容的载体、是伦理委员会批准一项试验的审查内容和依据之一，规范签署的ICF也是研究者行使告知义务和受试者自愿同意的重要证据。

2 GCP的变革及其对知情同意的影响

GCP是药物临床试验全过程的技术和质量要求，知情同意作为其重要内容之一，了解GCP的变革及其背后的原因是深刻了解知情同意在新旧版GCP中变迁的基础。

2.1 GCP内容的变迁及背景

不论是2003版GCP还是2020版GCP其基本原则是不变的，即“保证药物临床试验过程规范，数据和结果的科学、真实、可靠，保护受试者的权益和安全”[2]。2020版GCP的修订是贯彻落实中央办公厅和国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字〔2017〕42号)，根据新修订的《药品管理法》，参照国际通行做法，突出以问题为导向，细化明确药物临床试验各方职责要求，并与ICH技术指导原则基本要求相一致[23]。简言之修改后GCP最突出的亮点是强化了各方职责和质量管理要求，尤其是在受试者保护环节在药物临床试验机构和研究者、伦理委员会、申办者各责任方都有非常明确和细致的要求。

2003版GCP第三章“受试者的权益保障”陈述“伦理委员会和ICF是保障受试者权益的主要措施”，而2020版GCP将相关内容放在了总则部分，并修改为“伦理审查与知情同意是保障受试者权益的重要措施”，将“伦理委员会”修改为“伦理审查”，体现了受试者保护是系统工程，绝不是伦理委员会一个部门的工作，需要各方参与，围绕“伦理审查”这一重要环节各方均需要完成各自的工作；而ICF修改为“知情同意”，体现了知情同意是需要ICF内容符合要求、告知充分易懂、签署过程规范而且持续进行的一项综合工作，绝非一纸ICF就能够实现受试者保护的重要职责。

2.2 对知情同意的影响

临床试验中知情同意主要是作为规范伦理学的道德规范而发挥作用[24]。2020版GCP在知情同意方面的修改完全与GCP整体修改的考量和脉络是一致的，既体现了试验参与各方在知情同意中的职责分工、体例和内容上与ICH-GCP 的接轨，又不乏基于我国国情和文化的特殊规定，具体变化内容如下。

2.2.1 概念内涵的变化

2003版GCP规定：知情同意是指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的ICF作为文件证明[7]。2020版GCP规定：知情同意指受试者被告知可影响其做出参加临床试验决定的各方面情况后，确认同意自愿参加临床试验的过程。该过程应当以书面的、签署姓名和日期的ICF作为文件证明[2]。

新旧两版GCP概念都包含了“告知”、“自愿同意”和“书面签署”的基本内容，2020版更突出强调了告知内容的核心要义是“可能影响受试者是否参加试验决定的情况”，体现了在知情告知过程中研究者应在规定内容基础上突出风险与不便，使受试者和/或监护人的决定更客观冷静。这种修改充分体现了对研究者在行使告知义务时的“德性论”要求,即尊重受试者的自主性[4]和对他人的关护[3]。

2.2.2 ICF告知内容的变化

2003版GCP中只是以概念的形式说明了ICF应包含的内容，包括试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等；而2020版 GCP中规定的ICF内容是ICH-GCP E6(R2)中该内容的直接翻译，包括试验概况、目的、随机分到各组的可能性、试验步骤和流程、受试者责任和义务、风险与不便、预期获益以及不能受益的可能性、试验相关损害的治疗和赔偿、参加试验的补偿和预期花费、自愿参加和随时退出不受歧视和报复、监查和稽查时的直接查阅权、受试者身份保密措施、新安全信息的告知、试验联系人和权益咨询人员信息、可能被终止参加试验的情况和理由、受试者参加试验的预期持续时间和预计受试者人数等共计20条，与2003版GCP内容相比更具体、全面，更具有实际指导意义，为研究者和申办者撰写和伦理委员会审查ICF内容提供了详尽的指导；同时相较2016版的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》中ICF内容也更加详尽[19]。

2.2.3 知情同意责任归属的规定

2003版GCP将知情同意相关责任和义务分散在第三章受试者权益保护和第五章研究者职责中，描述比较笼统，责任划分不清楚，如只描述了“研究者应向受试者说明经伦理委员会同意的有关试验的详细情况，并取得ICF”，并未进一步规定在知情同意这项活动中，伦理委员会和研究者都应该负怎样的责任和义务。

2020版GCP与 ICH-GCP E6(R2)一样，对知情同意的责任归属非常明确，都是将知情同意放在研究者的部分，包括ICF内容、告知和签署以及过程的记录，体现了研究者对受试者知情权负有直接责任，应通过对ICF内容的确认、知情告知和同意签署过程的严谨性和合规性保障受试者安全和权益。

2.2.4 ICF签署主体要求的变化

2020版GCP对签署主体的规定与ICH-GCP完全一致，对签署人员的身份和使用场景的规定较2003版变化明显，增加了公正见证人，废止了“法定代理人”的权限：2003版GCP规定“由受试者或其法定代理人在ICF上签字并注明日期”，说明在2003版GCP认为法定代理人是全权代理，其法律地位相当于当事人，其代理权限不受限制，可以行使被代理者享有的全部权利；当受试者为限制或无民事行为能力人员时由法定监护人签署。但2003 版GCP中未具体规定“法定代理人”签署情境，导致研究者在实际操作时，可能带来的风险是受试者无法真实表达个人意愿，同意与不同意参加只是法定代理人的意志。

2020版GCP规定只有受试者本人或监护人具有签署权利，而且监护人可以替代签署的情况作了非常明确的规定。将同意签署的资格完全赋予受试者本人，更有利于受试者不受家庭压力真实表达个人意愿。增加的“公正见证人”解决了临床试验中受试者本人或监护人“缺乏阅读能力时”告知充分性和签署有效性容易带来的质疑，其见证知情同意过程并进行签署，比较完满地证明了告知和签署的过程符合要求。

实际上2013版《赫尔辛基宣言》第二十五条和第二十六条已经修改强调“有知情同意能力患者的自主选择权”[1]，2020版GCP在2003版GCP基础上进一步澄清受试者本人和监护人在充分告知基础上同意的权利是对2013版《赫尔辛基宣言》的具体实践，体现了“作为西方主流意识形态的自由主义所主张的个人自主 (autonomy)理念成为了知情同意的思想基础”[25]。

2.2.5 知情告知和同意签署过程记录

2020版GCP要求病史记录中应当记录知情告知具体时间和人员，而2003版GCP和ICH-GCP中对此均没有要求，说明我国现阶段临床试验中研究者在知情告知环节存在诸多问题，如告知内容不全面、解释不清楚、给予受试者考虑的时间不充分等，体现了与我国现阶段临床试验现状相符合的、以问题为导向的修改思路得以落实。

实际上美国联邦法规45 CFR 46在2017年落成的修订稿中已经将“获取知情同意的过程”作为和ICF的要素及存档同等重要的内容[16]。

2.2.6 特殊情况签署规定

新旧版GCP均对无行为能力、儿童和紧急情况下受试者ICF签署的问题作出了规定，但2020版的细节规定更具体，体现了对弱势群体的额外关注，对研究者实际操作更有指导意义。

无行为能力受试者：2003版GCP认为“对无行为能力的受试者，如果伦理委员会原则上同意、研究者认为受试者参加试验符合其本身利益时，则这些病人也可以进入试验，同时应经其法定监护人同意并签名及注明日期”，而2020版GCP则对民事行为能力分为“无民事行为能力”和“限制民事行为能力”两种情况，在这两种情况下受试者的理解和表达意愿的能力是不同的，两种情况对获得签署的要求不同，前者需要监护人签署同意，后者强调告知和签署均应让受试者尽量参与，体现了对受试者本人权利的尊重和权益的保障。

儿童受试者：2003版GCP中对于儿童受试者的规定较为简单，“必须征得其法定监护人的知情同意并签署ICF，当儿童能作出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意”；而2020版GCP中对儿童作为受试者签署ICF时的情境规定则复杂得多：除了在“严重或者危及生命疾病的治疗性临床试验”中监护人即可决定参加试验外，其他情况下监护人签署同意是必要条件而非充分条件，儿童的意愿是决定其是否参加试验的决定因素，只有在监护人和儿童均同意的情况下才可以作为受试者，而且强调了在试验过程中动态获得儿童继续参加试验的同意，尤其是在儿童“达到了签署知情同意的条件”时。这种按照年龄分段的要求适应了我国十二届全国人大五次会议通过的《民法总则》草案(2017)规定：现阶段限制民事行为能力的年龄下限为8周岁，0岁～8岁为无民事行为能力，8岁～18岁(或16)岁为限制民事行为能力，16岁～18岁若经济独立可视为完全民事行为能力的人[26]。

紧急情况下知情同意：新旧版GCP均阐明了紧急情况下受试者参加试验的三个基本条件，即无法获得本人或法定代理人/监护人同意、有望挽救生命和事先征得伦理委员会批准。2020版GCP在此基础上有进一步描述和要求：首先要求方案制订时这种考虑要前置，“若试验方案中明确说明紧急情况下受试者或者其监护人无法在试验前签署ICF”，同时要求在项目进行伦理审查时“伦理委员会应当审查试验方案中是否充分考虑了相应的伦理学问题以及法律法规”，为后续的ICF签署合规性打下了基础；其次在告知和签署环节有持续性要求，即受试者入组后也应尽快获得其本人或监护人的知情同意以继续参加试验，体现了2020版GCP注重受试者持续的意愿表达。

2.3 2020版GCP知情同意特点

总结上述新旧版GCP知情同意的异同，与2003版GCP相比，2020版GCP聚焦知情同意这一受试者保护的具体措施，突出了与ICH-GCP内容和体例的一致性、以问题为导向和在细节规定上更具有可操作性，其对受试者权益保障作用主要体现出以下特点。

2.3.1 要求告知内容详尽

2020版GCP中规定的20条知情同意书基本要素涵盖了所有告知内容。以可能的风险和获益作为核心告知内容，明确提出了“其他可选的药物和治疗方法，及其重要的潜在获益和风险”是基本告知内容之一，体现了在目前我国民众健康教育程度普遍低下、医患间医疗知识掌握不对等情况下，研究者有义务向受试者详尽告知目标适应证诊治进展背景知识和项目的全方面信息，是临床试验中保障受试者知情权和自我决定权的前提和基础。

2.3.2 对告知对象和同意签署人员规定具体

2020版GCP中ICF的签署规定了非常明确的“三人”，即本人、监护人和公正见证人。从签署有效性的角度对三者的签署顺位和适用的情况作出了明确规定，即任何时候受试者本人的同意是最为有效和重要的；监护人可以完全代替受试者签署同意的情况非常有限，即使在限制行为能力人群(如儿童)中依然以受试者本人同意为准；公正见证人仅限于在“受试者或者其监护人无阅读能力时，阅读ICF和其他书面资料，并见证知情同意”，并无代替受试者签署的权利。

2.3.3 明确要求记录知情同意过程

“没有记录就没有发生”是从事临床试验人员的共识。由于ICF并不能体现出受试者对于试验信息的理解程度，也不能体现出研究人员是否采取了正确的告知方式，所以在2020版GCP中明确要求“病史记录中应当记录受试者知情同意的具体时间和人员”，这条要求在ICH-GCP以及我国既往关于知情同意规定的法规规章或指导意见，如2003版GCP、《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(2016年)和《药物临床试验伦理审查工作指导原则》(2010年)[18]中均没有规定。只有《药物临床试验伦理审查工作指导原则》附件中“伦理审查的主要内容”包含了对知情同意过程的审查，这种审查只能着眼于审查文件，如方案中“对如何获得知情同意有详细的描述，包括明确由谁负责获取知情同意，以及签署ICF的规定”，对实际操作没有具体规定。这种变化体现了对我国目前临床试验实际操作情况的洞察，知情同意过程易流于形式。要求记录具体人员和时间是对授权进行知情同意的研究者的一种提示和约束，也体现了对涉及人的生物医学研究伦理领域中上位法《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》中要求的“知情同意原则”的落实，尊重和保障受试者是否参加研究的自主决定权。

3 2020版GCP知情同意中存在的不足和对策

总体来看2020版GCP中知情同意相关内容较2003版更为清楚、更具有可行性和实际指导意义，但同时仍然存在一些问题不能满足行业的发展和需求，如对以下特殊情况未能作出明确规定。

3.1 泛知情同意

泛知情同意(broad consent)又被称为“广泛知情同意”，是指生物样本和/或数据在将来研究的范围内受制于告知内容和/或过程的非特定知情同意，在告知内容方面介于特定知情同意(specified consent)和免知情同意(consent exemption)之间。随着新药研发的快速发展，泛知情同意的应用不可避免。2017年修订的Common Rule引入了“泛知情同意”概念[27]，但目前GCP中尚未对这一情况作出规定，尤其是在中外双报临床试验和全新靶点药物临床试验中必定会面临这样的需求和挑战。因为GCP中没有相关规定，研究者只能借鉴国外经验[27]或国内专家建议[28]进行相关操作。

3.2 知情同意豁免

知情同意豁免(waiver of consent)在某些试验中可能会有需求，但在2020版GCP中没有相关问题的规定。实际工作中研究者可以参考国内相关法规和指南实施，如《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(2016年)第三十九条中有两种情形可以免除知情同意：经伦理委员会审查批准后利用可识别身份信息的人体材料或者数据进行研究，已无法找到该受试者，且研究项目不涉及个人隐私和商业利益的；生物样本捐献者已经签署了ICF，同意所捐献样本及相关信息可用于所有医学研究的；而国家卫生健康委医学伦理专家委员会办公室和中国医院协会联合发布的《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南》(2019 版)[29]相关规定更为详细：(1)受试者可能遭受的风险不超过最低限度；(2)豁免征得受试者的知情同意并不会对受试者的权益产生负面影响；(3)利用可识别身份信息的人体材料或者数据进行研究，已无法找到受试者，且研究项目不涉及个人隐私和商业利益；(4)生物样本捐献者已经签署了ICF，同意所捐献样本及相关信息可用于所有医学研究。这些都是伦理审查时和研究者具体实施时可以借鉴的依据。

4 临床试验知情同意需要关注的重点问题

知情同意相关要求越改越明晰，但临床试验相关各方在ICF撰写、告知过程和签署以及记录中总会出现各种问题。总结不同文献[9，25，30-34]，我国临床试验知情同意方面有以下问题需要改进以加强受试者保护工作。

4.1 将ICF作为免责声明

ICF不是合同，其与《合同法》的立法目的、部分原则不相符[8]。它只是一份证据，可以在一定程度上证明研究人员尽到了告知的义务[35]。但是在实践中，ICF往往被当作免责声明来用，在临床试验中出现受试者损害事件引发纠纷时，研究者往往会拿受试者签署的ICF作为证据进行抗辩，认为受试者已经接受ICF里所提到的风险，也就默认了风险自担，这显然是非常不负责任[36]。因此，可以理解ICH-GCP E6(R2)中ICF内容要求“ICF中不应包含使受试者及其法定代理人放弃法定权利或对研究者、申办者、研究机构失职而免责的语言”[37]是基于现实可能存在的情境而定的。这条规定在新修订的2020版GCP中虽未包含，但作为药物临床试验中受试者权益保护的责任主体[38]，药物临床试验机构及其研究者应当参照ICH-GCP要求，努力在试验开始前做好风险识别和应急预案，在试验过程中及时做好医疗决策，以此将受试者风险最小化，而不是将ICF作为免责金牌。

4.2 ICF内容不合规范

4.2.1 信息告知不全面

如缺乏主要研究者简介、未告知分组及治疗分配、未告知随机分配的含义及可能分到各组的几率、未告知研究医生及联系方式、未告知受试者权益的咨询部门及联系方式等。

4.2.2 风险描述不充分、不客观

对风险避重就轻，如干细胞临床研究中，关于风险描述仅仅为抽血有轻微疼痛、淤青等，对于干细胞可能造成的肿瘤生成风险、制剂带来的感染等风险避而不谈；或混淆研究风险和治疗风险，例如，一项研究肝移植患者移植前后免疫细胞变化的项目仅仅在移植前、无肝期和移植后各取外周血15毫升进行研究，但在风险描述中将围手术期的风险、感染、移植后急性排斥反应等全部作为研究的风险告知，说明研究者不能将研究本身的风险很好地识别；或夸大受益和弱化风险，以个案的成功替代循证医学证据等；或者在有基础治疗和阳性对照的试验中，基础用药和对照药因为是上市药而忽略对其不良反应的告知，甚至会出现“不良反应详见药品说明书”的告知内容。

4.2.3 受益描述不恰当

尤其在“非治疗性临床试验”中，如在健康受试者、肿瘤患者或其他人群如艾滋病病毒感染者中开展的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学试验，受试者在试验中没有直接的医学受益，往往知情同意书中将免费检查、补偿费用和发生临床试验相关不良事件的救治作为受试者的受益，是十分不恰当的，临床试验所谓的“受益”仅指针对受试者健康问题的医学受益。

4.2.4 含有诱导性语言

将研究性质的项目描述为“治疗”，或者强调补偿金额的丰厚，均会诱导受试者忽略可能的风险。

4.2.5 未告知替代治疗及其可能的利害

这是我国临床试验中特别容易忽视的问题。ICF中往往不能客观详细告知针对目标适应证目前治疗措施，比如原发性肝癌介入治疗临床试验，在ICF中未描述小肝癌实际首选外科手术治疗；未告知目前新的治疗如免疫检查点的治疗用药等；有些虽然告知其他治疗方式，但对其利弊缺乏具体描述，甚至有些会说类似“其他治疗方式请咨询医生”的语言，如此导致受试者接受的信息有限、不能客观评估风险与受益、对研究项目过分依赖。

4.2.6 费用交代不清楚

补偿、救治、赔偿以及参加试验是否花费等是受试者权益保障的一个重要方面。有些ICF中几个方面的费用表述含糊不能落实，如“试验相关的费用由申办者负责”之类的语言，相应的ICF中并没有明确列出试验相关的检验检查项目和频次等；有些研究者发起的研究描述“研究相关损害由项目组/XX医院承担”，但具体了解会发现该项目费用列支中并没有相关损害救治费和赔偿费用等，研究也没有购买保险、研究机构/医院也没有风险基金给予相应支持，上述承诺实际是不可行的。

4.2.7 语言过于专业化，不通俗易懂

ICF中出现大量的专业术语甚至是英文缩写，有些关于试验背景的介绍干脆将研究者手册中大段的专业描述照搬过来，导致受试者不能获得通俗易懂的信息。

4.2.8 缺乏试验结束后治疗安排说明

很多试验的适应证已经是按照慢性病来管理的，高血压、糖尿病、高脂血症自不必说，一些传染性疾病(如艾滋病、乙肝、甲肝)、肿瘤等也呈现长期带病生存状态。试验的结束不意味治疗的结束，而很多类似项目在ICF中未告知试验结束后受试者的治疗该如何继续，对某些缺乏疾病知识的受试者有可能误导，认为治疗结束，不再继续观察和治疗导致病情反复。

针对上述情况应该在制定ICF时按照2020版GCP第二十四条“ICF和提供给受试者的其他资料”规定的20条基本要素进行逐一回答和详细陈述，以制定出信息完整、全面合规的ICF。

4.3 告知过程不符合要求

4.3.1 方案等文件中事先无规定

通常看到的问题是方案等文件中未规定由谁、什么时候、在哪儿进行知情告知和获得同意；未规定特殊情况下如紧急情况、涉及特殊人群如儿童、孕妇等何时如何进行告知并获得同意；未规定新的安全信息、更新的ICF如何告知并获得同意、哪些情况下可以豁免等。

4.3.2 人员未经授权

知情同意需要专业知识回答受试者问题、涉及信息保密和隐私保护等重要问题，需要由项目负责人授权的有资质的研究者来实施。实际情况中可能会由研究助理如研究护士或研究协调员(clinical research coordinator,CRC)来操作，研究者只是负责签名，会导致告知不充分甚至误导。

4.3.3 违背“充分告知，完全理解”原则

完整的ICF会有比较多的内容，研究者可能因为工作繁忙而匆匆沟通，告知信息不完整，回答问题不细致，使得受试者不能够获得充分信息并有效理解试验的风险与受益。

有学者表达了对目前知情同意现状的担忧，认为有的知情同意过程沦为形式，以获得签字，代替了让受试者真正知情理解，不能真正保护受试者自主决定的权利[39]。孟祥东等[25]从语言文化上深层解释了这种现象的原因：“知情同意”英文为“informed consent”，强调了“同意”的前提是充分的告知，“知情”是“同意”的必要非充分条件。而中文“知情同意”一般被理解成：知情与同意两个并行关系，将“知情”与“同意”作为序贯动作而未能强调其内涵联系，重签名而轻过程。

4.4 签署不规范

4.4.1 对受试者本人和监护人签署权限不清楚

在2003版GCP运行背景下有些研究者不能明确受试者本人和法定代理人之间权限的区别，在签署时会以法定代理人的签署替代本人的签署。在2020版GCP中虽然废除了法定代理人在临床试验中的角色，但很有可能以监护人替代受试者本人，尤其是在儿童、限制民事行为能力的人群中。

4.4.2 公正见证人身份和使用条件错误

“公正见证人”是2020版GCP的新名词，其特点体现在“公正”和“见证”两个方面。“公正”是指跟研究者、申办者和临床试验没有任何利害关系，笔者曾经在一个国外申办者发起的临床试验中发现该试验ICF设置了“见证人”签名栏，某一位受试者因为不识字而启用了见证人，研究者特意标注原因为：“该受试者不识字，该见证人系我院ICU医生。”由此可以看出该见证人与研究者是有同事关系，能否令人信服其“公正”立场是证据不足的；“公正见证人”的使用条件仅限于“受试者和监护人无阅读能力时”，过去也发现有些设置了见证人的项目并不能理解见证人的目的和作用，只是为了证明确实知情告知了，在受试者本人有阅读能力且签名后仍然让见证人也签名；需要明确的是，不能阅读并不影响受试者理解试验和表达同意，这种情况下受试者并不符合“弱势群体”的概念。

4.4.3 肿瘤患者签署的误区

在我国，人们对肿瘤的认识是对一个人的“死刑宣判”，患者和家属都心照不宣、避免谈及，很少能坦然面对。在此文化背景下，出现了肿瘤临床试验中大量由家属代签的情形。由于肿瘤疾病的特殊性，常常会导致因病致贫和因病返贫，对家庭有很重的负担，患者参加临床试验有“谁受益”的问题，因而在招募时应格外注意：如果患者意识清楚有自主权，就应该由本人签署；如果认知能力受限，属于限制民事行为能力时应获得监护人和尽量本人的知情同意、属于无民事行为能力时应获得监护人同意；在患者和监护人均不能阅读时，启用公正见证人。

4.5 缺乏知情同意过程有效记录

迄今为止在临床试验数据现场核查中关于知情同意过程的记录存在较多问题，如没有对知情同意过程做任何记录，研究者认为签署了ICF可以证明过程；有些电子病历提前写好标准语言无差异化地拷贝到所有病例的记录中，缺乏对实际告知和签署过程的真实记录。

5 结语

GCP中知情同意从2003版到2020版的变迁反映了我国新药研发逐渐走向国际化舞台；以问题为导向的变化又兼顾了我国国情和临床试验历史沿革。知情同意作为受试者权益保障的重要措施应该得到申办者、研究者和伦理委员会的重视和关注。研究者和申办者应该共同起草、确认ICF的内容，围绕风险受益比这一核心要素，按照2020版GCP中具体要求，在项目概况、组别设计及分组方式、风险保护措施、可能受益及有无直接受益、费用及补偿赔偿、替代治疗和试验结束后医疗安排等做出与品种相符的告知内容，使受试者获得充分且必要的信息；研究者在做知情告知时应具备资质、专业知识、具有保密和隐私保护的意识，给予受试者充分的时间，回答他们的问题，使其对项目有充分理解；在签署ICF时，面对不同受试人群，应关注受试者本人、监护人和公正见证人适用场景，保障签署的ICF文件符合规范，同时做好过程记录。