类风湿关节炎患者骨密度与代谢关系的研究进展

赵蕾，陈宗涛，孙丽，鲜小英

(陆军军医大学第一附属医院健康管理中心，重庆 400038)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种常见的自身免疫性疾病，多发于中老年群体[1]。RA发生后常侵犯关节组织滑膜及骨组织，使关节发生慢性进行性损伤，导致关节畸形与功能损伤，患者常伴不同程度的关节肿胀、疼痛及关节活动能力降低等[2]。RA主要与炎症细胞浸润导致滑膜发生慢性炎症反应后引起的软骨及骨质破坏有关[3]。骨质疏松是RA常见的并发症之一，主要由RA关节运动功能受限、骨吸收加速，导致骨丢失后骨密度减少及骨质量降低，损伤骨组织纤维结构引发，RA一旦合并骨质疏松将增加骨脆性与骨折风险，严重影响患者的生存质量[4]。既往报道指出，RA患者的发病机制、年龄、病程、运动量以及激素等均可能对患者并发骨质疏松产生影响，但具体的因素与机制尚未明确[5]。RA属于终身性疾病，反复发作常累及多关节，而患者持续不断发展的病情会导致骨量丢失，关节系统受不同程度破坏后，最终诱发永久性关节功能障碍[6]。可见，早期对RA患者骨质缺失与骨质疏松进行评估意义重大。骨密度是指单位面积内骨矿物质的含量，是目前主要用于骨质量评估的重要指标，具有反映骨质疏松程度及预测骨折不良事件发生风险的作用[7]。但骨密度主要通过何种机制参与RA的发生、发展目前尚未明确。现就RA患者骨密度与骨质代谢关系的研究进展予以综述。

1 RA的骨密度

RA是由巨噬细胞、B淋巴细胞及成纤维细胞参与的全身免疫性疾病，常累及腕关节、指掌关节及指间关节，严重可累及膝、肘、肩等关节，病情易反复发作，迁延不愈，丧失关节功能，并伴随骨质丢失[8-9]。骨质丢失与骨质破坏有直接联系，RA患者发病早期便伴有不同程度的骨质破坏，因此临床将有无骨侵蚀作为评价RA患者其他关节病变的依据。美国风湿病学会将骨质疏松及骨质破坏作为鉴别诊断RA的重要参考条件[10]。因骨质疏松、骨质破坏的发生均与骨密度丢失有关，故推测骨密度可能参与了RA发生、发展的过程，但RA的发生与骨密度之间的关系目前尚不明确，多认为与炎症因子浸润、核因子κB受体激活蛋白配体(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)信号通路活化转导、破骨细胞损害以及患者骨密度丢失有关[11]。但骨密度丢失是否会反作用于RA，参与病情的进展目前尚不清楚，相关研究也不多。因骨密度与骨质疏松、骨破坏有关，加之骨密度与骨质疏松可作为骨质量评价指标用于骨质疏松与骨折风险预测，故推测定量分析骨密度可能对早期评估RA或评价RA骨破坏程度有一定价值[12]。

2 RA与骨代谢

骨质疏松作为RA病情进展过程中常见的并发症，临床在对其进行评估与治疗时常需借助骨密度检测结果，但骨密度在短时间内发生的变化不大，尤其是在RA早期变化甚微，此时需借助其他与骨密度有内在联系的指标进行辅助评估[13]。青春期主要以骨形成为主，而随着年龄逐渐增长，机体骨形成与骨吸收逐渐趋于平衡，但在中老年时期，随着年龄的不断增长，骨代谢呈现骨形成低于骨吸收的情况，且以骨骼吸收为主，此时个体多表现为骨密度减少、骨质疏松等特点[14-15]。随着RA病情的进一步发展，这种骨代谢动态平衡将被打破，破骨作用增加并超过成骨作用，进而发生骨破坏，增加骨折与致残风险。骨代谢与骨重塑均是骨代谢吸收及基质形成的持续过程，正常人骨重塑一个循环周期为3个月，而成骨细胞和破骨细胞之间的相互作用是骨重塑及重建的关键[16]。破骨细胞参与了骨代谢过程，破骨细胞主要由巨噬细胞、单核细胞谱系分化而来，而诸多细胞因子均会促进破骨细胞的损害[17]。RA患者骨破坏的机制目前尚不明确，多认为与RANKL/破骨细胞分化因子/骨保护素系统转导通路相关[18]。但该通路是否参与RA患者的骨破坏目前尚不清楚，未来需深入研究。

3 RA骨代谢与骨密度的关系

RA引起骨密度减少的本质是骨转换异常，而骨形成和骨吸收是评价骨转换的重要指标，其中骨形成是骨细胞活动及骨形成过程中的代谢产物，骨吸收是破骨细胞活动及骨吸收过程中的代谢产物，而骨代谢是新骨换旧骨的过程，主要由骨细胞与破骨细胞协同完成[19-20]。因此，骨吸收代谢异常可能是骨密度减少的本质，而骨代谢在一程度上可评价RA患者骨密度变化情况，与骨密度变化有一定的内在联系。在骨代谢过程中，骨代谢生化指标发挥了不可替代的作用，能够直观反映骨质新陈代谢的动态变化，在此基础上结合骨密度与骨代谢之间的关系，检测RA骨代谢各项生化指标，可用于早期骨密度变化、骨质破坏及关节损伤的评估，为RA患者早期骨密度干预提供指导[21]。其中，骨吸收指标包括抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP)、Ⅰ型胶原交联C端肽、吡啶啉、脱氧吡啶啉等[22]。骨形成指标包括骨特异性碱性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BAP)、血清骨钙素、血清Ⅰ型前胶原N端前肽和Ⅰ型胶原C端肽等[23]。

3.1骨吸收指标与骨密度

3.1.1TRAP TRAP主要存在于破骨细胞、巨噬细胞和红细胞中。正常人体中，TRAP主要以破骨细胞TRAP-5b及巨噬细胞衍生TRAP-5a两种形式存在[24]。其中TRAP-5a可在唾液酶作用下转变为TRAP-5b，而TRAP-5b的活性与TRAP的活性相关，人体中TRAP的活性多由破骨细胞TRAP-5b呈现[25]。马晓旭等[26]研究了DKK-1(Dickkopf-1)与TRAP-5b在RA患者骨破坏中的意义，结果显示，RA患者外周血中的DKK-1与TRAP-5b具有一定的相关性。由此推测，血清TRAP-5b水平可能是导致RA患者骨密度降低、骨代谢异常的重要原因之一，但具体机制尚未完全阐明，还需更多的实验研究进一步验证。破骨细胞主要附着于骨细胞表面，而附着于破骨细胞的微粒TRAP可经破骨细胞边缘进入空隙内，与其他酶作用，共同参与骨基质对钙、磷矿化物的降解和吸收，继而影响骨吸收[27]。此外，TRAP还是一种具有催化活性的酶，可在循环中被灭活并降解为碎片，当其通过破骨细胞释放至血液中后，可通过检测TRAP-5b水平，评估被活化的破骨细胞的数量，以反映骨吸收状态[28]。

3.1.2Ⅰ型胶原交联C端肽 Ⅰ型胶原交联C端肽是在骨细胞介导下Ⅰ型胶原降解的产物，成年人机体中Ⅰ型胶原占机体内骨有机成分的80%～90%，但随着年龄的增长，骨骼中有机与无机成分的比例发生了改变[29]。正常机体中Ⅰ型胶原降解量极少，因此血清中的含量也较少，而机体内Ⅰ型胶原量减少可降低骨有机质含量，且随着胶原纤维合成量的降低，骨矿化所依赖的框架支持力降低，进而导致机体内盐钙等无机质正常的沉积矿化无法完成，继而增加骨吸收[30]。可见，Ⅰ型胶原含量、结构及稳定性发生异常变化可不断加速骨转化，增加破骨细胞活性，继而加速Ⅰ型胶原降解，大量被降解的Ⅰ型胶原进入血液后，最终通过肾脏排出。杨国君和吕龙[31]研究了Ⅰ型胶原交联C端肽与骨质疏松症的相关性，结果显示，骨质疏松组患者的Ⅰ型胶原交联C端肽水平显著高于骨质减少组和骨量正常组，表明Ⅰ型胶原交联C端肽水平能够反映骨骼发育情况，可能是骨质疏松症的敏感指标。因此Ⅰ型胶原交联C端肽也可用于骨质疏松的评估，但其真正在临床使用仍不多，是否直接与骨密度相关、用于骨质疏松症的预测是否有较高价值目前尚不清楚，需进一步验证。血清Ⅰ型胶原交联C端肽血清学检测具有便捷、可靠等特点，若Ⅰ型胶原交联C端肽与骨密度及骨质疏松之间的关系被证实，则可考虑将其作为骨质吸收的主要评估指标[32]。

3.1.3吡啶啉及脱氧吡啶啉 吡啶啉及脱氧吡啶啉是由赖氨酸和羟赖氨酸在赖氨酰氧化酶作用下合成并释放，是骨胶原基质蛋白产物，多存在于骨软骨及骨结缔组织中[33]。脱氧吡啶啉仅存在于骨Ⅰ型胶原中，而吡啶啉不仅在Ⅰ型胶原中存在，在软骨Ⅱ型胶原中也有表达，因此与吡啶啉相比，脱氧吡啶啉对骨质代谢的反映准确度更高[34]。詹志伟等[35]探讨了尿吡啶啉/脱氧吡啶啉比值在骨量丢失疾病中的临床意义，结果显示，RA患者尿吡啶啉/脱氧吡啶啉比值显著高于骨质疏松症、癌症骨转移患者及健康者，提示尿吡啶啉/脱氧吡啶啉比值在不同骨量丢失疾病骨吸收评价中有一定的应用价值。RA患者尿吡啶啉/脱氧吡啶啉比值较高的原因可能为：RA主要侵犯关节滑膜，导致骨破坏，降低骨密度，从而影响骨代谢，导致尿吡啶啉/脱氧吡啶啉比值升高[36]。由于骨密度与骨质疏松、骨量丢失等相关，故推测骨密度与尿吡啶啉/脱氧吡啶啉比值也有一定关系，但仍需进一步验证。

3.2骨形成指标与骨密度

3.2.1BAP BAP属于人体碱性磷酸酶中非组织特异性的一种，广泛存在于成骨细胞表面，通过产生无机磷盐酸，促进有机磷酸盐的裂解，继而完成对骨形成细胞的抑制，促进成骨[37]。蒋耀平等[38]分析了BAP与尿脱氧吡啶啉对RA患者骨质疏松的诊断价值，结果显示，50例RA患者的BAP水平高于正常对照者，提示BAP参与了RA患者骨质破坏，可能在RA合并骨质疏松的发生、发展中起决定性作用。正常人体中BAP含量较低，但当机体发生骨质损伤后，机体内的骨密度显著降低，造成骨钙化不足，促使成骨细胞增生异常活跃，无法转换为骨细胞，这种成骨细胞反馈性增生活跃，可增加大量BAP的分泌并释放入血，促使血液中的BAP水平升高[39]。因此，骨密度降低导致的骨钙化不足、骨损伤等引起的BAP水平升高与RA的发生、发展有关，BAP可用于RA患者早期骨密度的评估，未来可能成为RA患者骨密度研究的新方向。

3.2.2血清骨钙素 循环中骨钙素主要由活化的成骨细胞产生，能够与基质中钙结合，因此可反映成骨细胞的活性[40]。大部分骨钙素的合成依赖于维生素K的催化，但有一部分未能完成羟基化或羟基化不全，这些未完全羟基化的骨钙素会直接被分泌进入血液，参与机体的能量代谢，发生激素样作用[41]。另外，骨钙素具有极高的亲钙能力，可促进羟基磷灰石的吸收，导致骨矿化。葛金莲等[42]通过分析骨代谢生化指标在糖皮质激素诱导的RA骨质疏松症中的意义发现，治疗组骨钙素水平显著低于非治疗组，提示骨钙素能够敏感地反映短期内骨代谢情况。结合骨钙素与骨密度之间的关系可知，骨密度与骨钙素之间存在的相互影响及相互作用均在RA的发生、发展中产生绝对性作用。

3.2.3血清Ⅰ型前胶原N端前肽 骨组织中含有大量的Ⅰ型前胶原蛋白，而Ⅰ型前胶原蛋白可在细胞外发生裂解形成N端前肽，并释放入血[43]。血清Ⅰ型前胶原N端前肽与骨密度水平有一定联系，但因骨密度水平在RA早期变化幅度不大，且血清Ⅰ型前胶原N端前肽水平在室温下稳定、变异性较低，故RA初期多使用血清Ⅰ型前胶原N端前肽代替其他指标(如骨钙素、骨密度)用于骨质疏松的治疗及骨折风险的评估[44]。

3.3维生素D与骨密度 维生素D是一种固醇类脂溶性维生素，可以影响机体骨密度，其缺乏或过表达均可导致骨密度的异常变化；同时，维生素D是机体内调节钙磷代谢主要物质，主要通过促进血钙及血磷的生成，促进骨类矿化及骨形成，并维持骨密度的稳定[45]。维生素D受体主要分布于肾脏及肠道表面，在25-羟化酶作用下生成25-羟维生素D进入血液，后转运至肝脏和肾脏的组织及细胞内，在1α-羟化酶催化作用下生成1，25-二羟维生素D[46]。骨骼中，1，25-二羟维生素D可促进骨基质的形成和骨质的矿化，而且能够诱发破骨细胞分化，促进成骨细胞增殖及活化；此外，1，25-二羟维生素D还可促进成骨细胞分化，利于碱性磷酸酶、骨钙素的合成以及正常骨密度的维持[47]。因此，在临床上，维生素D具有刺激成骨细胞和破骨细胞的作用，在骨密度及骨质代谢评估中应用价值较高。朱小语等[48]分析了骨密度和25-羟维生素D在骨质疏松性髋部骨折中的作用，结果显示，无髋部骨折组患者的25-羟维生素D水平高于髋部骨折组，提示25-羟维生素D缺乏可能影响了髋部骨密度，导致骨密度降低，从而参与髋部骨折的发生。由此可见，血清维生素D可作为评估RA患者骨密度及骨代谢的有效指标，但目前有关25-羟维生素D的作用机制尚处于研究进展阶段，未来仍需大量试验验证。

4 小 结

RA患者普遍存在骨量进行性降低的情况，但早期骨量丢失并不会造成特异性症状与表现，因此早期发现有一定难度。因骨密度与骨量丢失相关，故早期检测RA患者骨密度可间接对患者骨量丢失情况进行评价。早期检测骨密度不仅能够评估RA患者骨破坏情况，还可为疾病的治疗提供依据，以减少RA病情对关节和骨造成的破坏。但骨密度在人体变化较慢，用于RA早期诊断及指导治疗存在局限，而骨代谢是骨密度变化的本质，在一定程度上可敏感地反映骨质的吸收及形成，可为临床骨破坏及骨密度的评估提供有力的依据，且骨代谢指标检测方法简便、廉价，可间接反映RA患者的骨密度情况，能够帮助临床更加全面、合理地评估RA患者的骨破坏情况，利于RA患者早期骨质疏松的防治。