复发性胰腺癌的预测及治疗的研究进展

王若尘综述，吴德全审校

0 引 言

根据最新研究统计，在2018年，全球约459 000例新发胰腺癌患者，在所有癌症中位居第14位，但死于胰腺癌的患者约有432 000例，位居第7位[1]。尽管进入21世纪后，医学飞速发展，但胰腺癌的发病率和死亡率不仅未降低，反而逐步升高[2]。据Ferlay等[3]预测，未来胰腺癌将超过乳腺癌等疾病，成为全球死亡率第3位的癌症疾病。目前，手术切除仍是惟一能够治愈胰腺癌的有效方法。然而，由于胰腺癌起病隐匿、侵袭性强、缺乏有效早期影像学诊断方法，大多数患者在确诊时肿瘤已经无法全部切除或出现远处转移，错过了手术治疗的最佳时机。所以，仅有少于20%的患者能够在确诊后有条件行手术切除治疗[4]，另有10%的患者在行新辅助化疗后可接受手术治疗[5]。另外即使行手术治疗，超80%的术后患者在2年内出现复发[6]。复发形式多样，既存在单一部位复发，也有多部位复发。但复发部位多数局限于腹腔内，如原发病灶处或在肝、腹膜，少数出现于肺部，罕有脑部及骨。目前，对于复发性胰腺癌，仍缺少有效综合治疗方案，大多数患者只能接受化学治疗及支持治疗以延长生存期、缓解症状。近年来，许多研究者针对复发性胰腺癌提出不同的治疗方法，但效果有待进一步证实。本文就复发性胰腺癌的预测及不同治疗方法作一综述。

1 胰腺癌术后复发的预测

纵然再好的治疗，也不及预防。因而，对于胰腺癌术后复发的预测显得尤为重要。提前预测，可较好的判断患者复发几率的高低，在围手术期提前采取措施，争取将复发几率降到最低，或者尽量延缓复发时间以利于进一步治疗。在预测胰腺癌术后复发的因素中，肿瘤标志物CA19-9水平的作用被广泛认可。多组研究人员经统计分析发现，术前CA19-9水平是术后早期复发的独立预测因素[7-8]。然而，也有研究显示能够预测胰腺癌术后复发并非术前CA19-9水平，而是术后CA19-9水平[9]。Park等[10]更是在944例的大样本研究中得出，术前CA19-9水平对于术后复发的影响并无统计学意义(P=0.86)，而术后CA19-9水平具有统计学意义(P=0.006)。目前，CA19-9水平术前和术后有助于预测术后复发性胰腺癌还存在争论，亟待更多实验的证实。尽管CA19-9水平可用于预测胰腺癌术后复发，但其仍存在一定的局限性。首先，其敏感性和特异性在诊断中不足90%[11]，其他来源的肿瘤或胆道梗阻、胆管炎等非恶性疾病也可能导致CA19-9水平升高。其次，CA19-9是Lewis A血型抗原的组成部分，如果缺少这一抗原，CA19-9水平就不会升高[12]。第三，对于预测复发，CA19-9水平无绝对阈值，只能从数值的大小判断复发几率的高低。故而，单独的CA19-9水平无法精准的预测术后复发。

根据临床工作观察，根治性切除更有助于延长患者无病生存时间，多项研究也证实了这一点[13-14]。另外，术前是否存在淋巴结转移也被多项研究证实是术后复发的独立预测因素[15-16]。其他被提及的肿瘤学因素，诸如例如肿瘤的大小[15]、肿瘤的分化程度[8]、是否存在血管侵犯[10,17]、是否存在神经侵犯[14,16]等，均可能用于术后复发性胰腺癌的预测。不过，这些因素只能在手术后的病理报告中得出准确结果，术前仅可通过影像学方法大概判断。受限于此，可能错误地预测了术后复发几率，因而忽视了术中干预(如术中放疗等)，影响治疗效果。

随着医疗设备的发展，PET-CT逐渐成为诊断癌症的重要方法。在最新的研究中，有学者注意到PET-CT在胰腺癌复发预测方面的作用。Yamamoto等[18]在对128例术后患者的跟踪随访中发现，术前PET-CT的最大标准化摄取值(SUVmax)可预测术后早期复发。在69例SUVmax≥6的患者中，34例在术后6个月内复发。相对地，在59例SUVmax<6的患者中，仅3例在术后6个月内复发，且具有统计学意义(P<0.001)。李文新等[19]的进一步研究证实SUVmax≥5.9是术后复发的独立预测因素，其灵敏度和特异性分别为88.0%和73.9%。Lee等[20]为校正造影剂的影响，提出血糖校正后的SUV(SUVGLUC)，其值为SUVmax×血糖水平/100，并证明预测效果比SUVmax更好。PET-CT的SUVmax为预测胰腺癌术后复发提供了新的方法，其可能在未来为术后放化疗提供指导。

综上，每种预测因素都有其局限性，无法保证单一因素即可预测。因此，需要综合多种因素，全面分析，才能预测胰腺癌患者的术后复发。这无疑增加了预测复发性胰腺癌的难度，所以新的更完善更具体更精准的评分系统有待于建立并应用于临床工作中。

2 化疗方案的选择

自Burris等[21]证明吉西他滨对于胰腺癌患者的治疗效果优于5-氟尿嘧啶以来，吉西他滨就成为治疗不可切除胰腺癌的一线药物。关于如何在其基础上联合应用多种药物以提高患者生存期一直是研究的热点，不过收效甚微。多项多中心大样本Ⅲ期临床试验尽管证实了吉西他滨与蛋白结合型紫杉醇[22]，厄洛替尼[23]，卡培他滨[24]等联合应用可延长转移性胰腺癌患者的生存期，不过效果不大，生存期最多仅较单用吉西他滨的患者延长2.5个月[24]。由此看出，与单用吉西他滨相比，吉西他滨与多种细胞毒性和分子靶向药物的联合应用并未显示出较长的存活优势。

相对而言，5-氟尿嘧啶联合其他抗肿瘤药物能显著提高治疗效果。Conroy率先提出了5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂、伊立替康及亚叶酸钙的FOLFIRINOX化疗方案。在随后的Ⅲ期试验中，证明其比吉西他滨疗效更好[25]。但是，FOLFIRINOX安全性很差，在多种化疗方案比较中，其不良反应发病率最高[26]。所以，目前仅用于胰腺癌的二线治疗。不过，在一项前瞻性研究中发现，通过降低奥沙利铂及伊立替康的剂量，并且放弃静脉推注氟尿嘧啶的方式可降低其不良反应，且疗效与原本方案相差无几[27]。这为改善FOLFIRINOX化疗方案提供了可行方向，不久的将来FOLFIRINOX化疗方案可能成为治疗不可切除胰腺癌的首选方法。另外，S-1化疗方案也被提出用于控制胰腺癌的发展。其是由一种口服5-氟尿嘧啶前药——替加氟，联合吉美嘧啶、奥替拉西组成。在Ⅲ期试验中也证实了其疗效[28]。不过，这种化疗方案目前仅在日本多中心实验中效果显著，需要在多地区随机试验中证明其在不同人种中的积极疗效。

目前，针对不可切除胰腺癌的联合化疗方案虽尚处在实验阶段，但已取得了不错的进展。不过，各种化疗方案所产生的不良反应仍值得注意，应尽可能减少患者化疗过程中出现的不良反应，提高生存质量。根据患者的自身状况、对药物的反应程度和不同药物的治疗效果选择最优的化疗方案，是治疗复发性胰腺癌的关键。对于新的抗肿瘤药物的研制以及联合应用多种现有药物的研究，仍需医学工作者不断努力，力争延长胰腺癌患者的存活时间，减少患者治疗过程中产生的痛苦。

3 放疗效果

因为胰腺所处解剖位置深在，且周围被多种器官、组织包绕，所以胰腺癌对于常规外部照射放射疗法(external beam radiotherapy,EBRT)不敏感[29]。故而，在2019年最新的胰腺癌临床实践NCCN指南中，仅将放射治疗作为缓解不良症状的一种手段。随着不断的探索，一种新型的放射疗法——立体定向体部放射疗法(stereotactic body radiotherapy, SBRT)用于局部复发性胰腺癌的治疗，其较EBRT的优点在于覆盖肿瘤的同时，能够最小化肿瘤周围正常组织的辐射量[30]。在多项研究中报道SBRT治疗可缓解70%～90%复发性胰腺癌患者的症状，且约80%的复发性胰腺癌患者在接受治疗后肿瘤在1年内未再增长，Ⅲ级急性毒性反应的发生率不超过8%[31,32]。不过，这些研究并未设立对照组，且仅局限于单中心，样本量极少。同时，并未有研究显示SBRT治疗是否能够有效延长患者生存期。所以，需要进一步更完善的大样本随机对照实验加以完善SBRT在复发性胰腺癌患者中的作用。

不过，放疗联合化疗用于复发性胰腺癌治疗引起了学者的关注。Wilkowski等[33]首次提出了放化疗联合治疗可能对复发性胰腺癌有良好效果。不过，受限于小样本且治疗方式多样，该团队无法检验是否具有统计学意义。同时，也不能排除化疗这一有利因素在治疗过程中是否起主导作用。为此，在随后的一项大样本研究中，6165例胰腺癌术后患者被分为两组，一组只接受化疗，另一组进行放化疗联合治疗[34]。在进行倾向评分匹配后，结果显示与单纯化疗相比，放化疗联合治疗的生存期明显改善(中位生存期为20.0个月vs22.3个月，P<0.001)。但是，生存期提高程度不大，效果并不理想。截至目前，对于放化疗联合治疗复发性胰腺癌的相关资料有限，需要更多更精细的研究来了解其对复发性胰腺癌治疗的确切效果。值得期待的是，类似于新辅助化疗的作用，放化疗联合治疗可能会为再手术切除提供有利的条件，为治愈复发性胰腺癌提供新的可能，这一假设有待证实。

4 手术治疗

对于复发性胰腺癌的治疗，同原发性胰腺癌一样，最理想的方法是手术切除，以达到根治目的。然而，多种原因限制了手术治疗的应用。首先，胰腺癌术后复发患者大多身体状况差，手术风险相对较高，很难接受再切除治疗。其次，多数复发患者的肿瘤并不局限，常呈多中心同时复发，无法进行再手术治疗。继之，依照目前的医疗技术手段，行再手术治疗很难达到治愈效果。因此，再手术切除并不作为复发性胰腺癌的常规治疗。但是，自Kleeff等[35]在2007年首次发表文章称，再切除患者较未切除的复发性胰腺癌患者中位生存期明显延长(P<0.0001)以来，不断有研究显示部分复发患者可能从再手术中获益。对于再手术的安全性，除Kleeff团队研究显示围手术期死亡率为6.7%以外，多项研究显示死亡率几近于0%。术后并发症的发生率也与首次手术相差无几,且随着时间变化不断降低，这可能与医疗技术的不断发展有关。除此之外，多组研究提示有以下特征的复发患者更能从再手术中获益：①首次切除后无复发生存期相对更长的患者[35,37,39]；②对于胰腺癌初次手术未能行根治性切除的原位复发患者[38,39]；③一般状态好，年龄<65岁的患者[37,41]；④肿瘤孤立、直径小且局限[40]。另外，Arnaoutakis等[36]在对31例肺部复发的患者回顾时发现，虽然9例行再切除的患者术后中位生存期较未切除患者延长，但并无统计学意义(P=0.400)。不过，之后的研究显示肺部复发患者行再切除治疗能显著延长生存期[37]。同时，一项最新的研究显示，相较原发部位及肝复发，肺部复发患者可能更能从再手术治疗中获益[41]。

受限于患者的自主选择等多种原因，所有相关研究的样本数量极少，缺乏大范围、多中心、大样本的研究。而且，研究人员对再次手术患者的选择多有目的性，多数为身体状况更好的患者，存在选择偏移，可能导致生存期延长的必然性。同时，初次术后各个患者所行的放化疗方案也并不相同，存在异质性，必然影响生存期的长短。另外，上述研究均为回顾性研究，难免出现数据的缺失。所以，亟需进一步的前瞻性随机对照研究或荟萃分析。但无论如何，现有数据表明，根据术后较低的并发症和死亡率，再手术治疗以延长复发患者生存期的方法是可行的。同时，一个值得关注的问题是，如何谨慎地选择适宜手术的患者可能是治疗的关键，这就需要更多的研究以探讨再切除的适应症和禁忌症。值得期待的是，伴随着达芬奇手术机器人的推广普及，未来外科手术将更加精准，对人体的损害会更小，更多的复发性胰腺癌患者可能被纳入再手术治疗的选择中。

5 结语与展望

胰腺癌术后复发是导致患者预后不佳的最主要原因。多数研究已经表明CA19-9水平、手术切缘状况、是否存在淋巴结转移等因素可用于预测术后复发。基于此，新的用于判断术后复发几率的评分系统有待于建立。复发性胰腺癌的治疗目前尚无统一方案，化学治疗仍是当下惟一被认可能改善复发性胰腺癌患者预后的方法。基于吉西他滨或5-氟尿嘧啶的联合化疗方案仍有可完善的空间，新的抗肿瘤药物的研发与实验需要继续进行。虽然放疗效果不理想，但放化疗联合治疗未来可能用于复发性胰腺癌患者的治疗，其是否能为再手术治疗提供有利的条件，需要更多的研究去证实。截止目前的研究，再手术治疗的可行性得到了确认，对于谨慎选择的患者能明显延长生存时间，但尚需进一步大范围、大样本的前瞻性随机对照研究或荟萃分析加以验证。同时，手术的适应证及禁忌证必须被科学和严格的把握。未来，对于复发性胰腺癌的治疗方案将是多学科多方法联合应用，这需要更多高级别循证医学的支持。