吸烟与卒中

陈晶晶，徐格林

0 引 言

卒中是中国居民致死和致残的首要原因[1-2]。中国每年有240万新发卒中患者，其中110万人死于卒中[3]。卒中发生一年内复发率高达17.7%[4]。卒中还给社会、家庭和个人带来沉重的经济负担[5]。尽管血管内介入治疗可改善部分急性缺血性卒中患者的预后，但仍有超过一半的患者预后不佳。因此，卒中的预防就显得尤其重要。吸烟是卒中发生最重要的危险因素之一，约有20%的卒中发生与吸烟有关[6-7]。中国居民吸烟率高是高卒中发病率的一个重要原因。本文回顾了吸烟与卒中之间的关联研究，对吸烟增加卒中风险的可能机制进行总结，对戒烟可能降低人群卒中发病率进行展望。

1 吸烟和卒中的关联性

流行病学和队列研究均证实，吸烟会显著增加缺血性卒中和出血性卒中的风险，因此成为卒中的关键危险因素[6-9]。吸烟者发生卒中的风险是不吸烟者2～3倍[6,9]。在吸烟者中，吸烟量和卒中风险之间存在量效关系。这种量效关系不仅存在于老年人，也存在于青年人中；不仅存在于抽烟较多的男性，也存在于抽烟较少的女性中；不仅存在于主动吸烟者，也存在于被动吸烟者中[6,10-12]。

2 吸烟导致卒中的机制

吸烟导致卒中的机制复杂，可分为直接作用和间接作用。直接作用是烟草中的有害成分损害血管或血液，导致动脉粥样硬化或血液高凝状态，最终引发卒中。间接作用是烟草中的有害成分诱发高血压、糖尿病、房颤等危险因素，从而间接增加卒中风险。

烟草中有7000多种化学物质，目前已确定有300多种对人体有害。烟草中的有害物质会促进自由基生成，提高机体的炎性反应，诱发血管损伤[13]。烟雾中的有害物质常以颗粒和气态2种形式存在。吸烟时，绝大多数颗粒物会沉积于肺泡壁的纤维组织中，而气态物质则可透过肺泡壁进入血液。气态物质激发的自由基活性仅数秒，而沉积在肺泡壁的颗粒所激发的自由基活性可长达数小时甚至数月，对组织造成持久性伤害[14]。

烟草中的多种有害物质可造成血液高凝状态，同时促进动脉粥样硬化形成[14]。血液高凝状态和动脉粥样硬化是缺血性卒中发生的2个重要原因。研究发现，烟雾中的物质可加速血小板活化和聚集，减少纤维蛋白降解，刺激红细胞增生，提高血液黏滞度，降低血流速度，增强血管收缩，降低脑血流量，这些因素均会增加缺血性和出血性卒中的发生风险。烟雾中的成分还会与阿司匹林相互作用，引起阿司匹林抵抗，从而影响阿司匹林等抗血小板药物预防卒中的功能[15]。

烟雾中的有害成分会直接损伤血管内膜，抑制NO生成，降低血管弹性，促进炎症因子和白细胞对血管壁的浸润，从而启动或加重动脉粥样硬化。另外，烟雾中的有害成分还会导致脂代谢紊乱，升高血液胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白及氧化型低密度脂蛋白水平，降低高密度脂蛋白水平，这些因素也会易化动脉粥样硬化的发生和发展[14]。

吸烟会诱发高血压、糖尿病、房颤等危险因素，从而增加卒中风险[17]。高血压是卒中最主要的危险因素[18]。血压越高，卒中发生风险越高[19-21]。烟雾中的有害化学物质会损伤血管内皮细胞，降低动脉血管弹性，增加动脉血管刚性，这是高血压发生的一个重要机制[22-25]。吸烟产生的有害物质本身即可收缩血管，直接引起血压升高，这种血压升高往往对药物治疗不敏感[16]。著名的Framingham研究证实，重度吸烟者(每天40支以上)发生卒中的风险是轻度吸烟者(每天10支以下)的2倍[6]。

吸烟还会诱发糖尿病。相对于从不吸烟者，当前吸烟者罹患糖尿病的风险大约增加37%，以往吸烟者增加14%，被动吸烟者增加22%[26-27]。每天吸烟超过20支的人群患2型糖尿病的风险提高增加25%。戒烟者患糖尿病的风险会逐渐降低，在戒烟10年后，罹患糖尿病的风险与不吸烟者相当。烟草中的尼古丁等有害物质可直接损害胰岛细胞，从而减少胰岛素的分泌，或使胰岛细胞对血糖的反应变得不敏感。烟雾中的有害物质还可改变体内脂肪的分布，从而使人体产生胰岛素抵抗[28-29]。烟草中含有的铅、砷、镉等重金属会改变细胞内葡萄糖的转运，或可直接损伤胰岛β细胞，从而引发糖尿病[30-32]。

房颤是导致心源性卒中的主要原因[33]。吸烟对房颤发生会产生短期和长期影响。短期效应为尼古丁可刺激交感神经，加快心率，升高血压[34]；尼古丁还会干扰心脏内神经传导或引发窦房结细胞离子通道功能异常，从而诱发心房纤颤[35]。长期效应为尼古丁可能促进心房纤维化发展，进而导致房性心律失常的发生[36]。另外，吸烟导致血液高凝状态，从而增加心肌梗死和房颤的可能[37]；吸烟引发的慢阻肺也会增加房颤的发生风险[38-39]。吸烟还与血脂异常[40]、腹型肥胖等相关，都会增加卒中的风险[41]。

3 吸烟对卒中预后的影响

有关吸烟对卒中预后的影响，目前研究结果并不一致，其中争议较大的一个现象就是“吸烟溶栓矛盾”。吸烟溶栓矛盾最初在心肌梗死患者中发现。在接受静脉溶栓治疗的心肌梗死患者中，吸烟者比不吸烟者具有更好的预后[42-43]。之后，在急性缺血性卒中患者中也观察到类似结果。有研究发现，在接受静脉溶栓的卒中患者中，吸烟者发生脑出血的风险低于不吸烟者[44]。2005年发病的NINDS Ⅱ研究发现，在接受静脉溶栓的卒中患者中，吸烟者24 h神经功能改善的程度比不吸烟者更大，吸烟者1年后卒中死亡率也更低[45]。阿替普酶急性卒中溶栓安全应用的监测研究也发现，在实施静脉溶栓的缺血性卒中患者中，吸烟者发生症状性颅内出血的风险低于不吸烟者[46]。还有研究报道了吸烟者溶栓后血管再通率和组织再灌注率更高[47]；Kvistad等[48]研究提示，吸烟者在静脉溶栓后短期预后更好(出院后一周或出院当时)。

但也有研究并未发现抽烟的这些利益。Aries等[49]开展的研究并未发现吸烟可降低颅内出血的风险，吸烟者3个月后功能预后也并未好转。有学者认为，在接受静脉溶栓的卒中患者中，吸烟者功能预后稍好的原因在于混杂因素的存在，而非吸烟本身的作用所致[50]。在中国开展的溶栓治疗与急性缺血性脑卒中监测(TIMS-China)研究发现，吸烟对溶栓预后的影响与卒中TOAST分型(卒中病因分型)有关，仅在大动脉粥样硬化型卒中患者中，吸烟与溶栓后更低的脑出血率及死亡率相关[51]。2018年，Kurmann等[52]发现，在大脑中动脉闭塞的患者中，吸烟者溶栓后血管再通率比不吸烟者高。研究者认为，吸烟本身并不能改善卒中的预后，吸烟表面上的“保护”作用其实是由于吸烟者和不吸烟者卒中类型不同所致。卒中是一种高度异质性的疾病，影响其预后的因素相当复杂，此前发现的“吸烟溶栓矛盾”尚需深入研究。

由于存在“吸烟溶栓矛盾”，吸烟对缺血性卒中短期预后的影响目前也无定论。Lee等[53]认为，吸烟不影响卒中的短期预后。Ovbiagele等[54]学者则认为，吸烟者患卒中后短期预后相对不佳。有研究报道，在大动脉粥样硬化型卒中患者中，吸烟者90 d预后较差[55]。还有研究观察到，卒中发生后吸烟者短期预后较好[56]。

有关吸烟对卒中复发影响的研究尚鲜有报道。一般来说，曾经吸烟者(卒中前戒烟者)卒中复发风险介于吸烟者和不吸烟者之间[57]。但在一些研究中，曾经吸烟者被归类为不吸烟者[58,61]。若以复合血管事件(心梗、卒中复发、死亡)为终点，与不吸烟者相比，曾经吸烟者发生复合事件的风险处于中等水平，卒中当时吸烟者发生复合事件的风险最高[62]。另外值得注意的是，在卒中发生后的一年中，40%～94%的吸烟者戒烟，有37%的吸烟者在卒中5年后戒烟[63-65]。目前关于吸烟和卒中长期预后的研究中，绝大多数是基于卒中当时的吸烟状态，并未考虑卒中后吸烟行为的改变。有2项研究考虑了卒中后戒烟对卒中预后的影响，但并未探究卒中后继续吸烟对卒中长期预后的影响[66-67]。

4 戒烟对卒中风险和预后的影响

戒烟是预防卒中的有效措施，因而被各国卒中防治指南所推荐[17,68]。Framingham研究发现，卒中风险在戒烟后2年开始显著下降，戒烟后5年卒中风险基本可降低到不吸烟者的水平[6]。Kawachi等[69]研究发现，女性吸烟者无论每天吸烟量多少，在戒烟2～4年后卒中风险均显著地降低。另一项在中年男性中开展的研究发现，戒烟的效果在5年内就已经体现，5年后卒中风险并未持续下降[57]。另外，与血压正常的人比较，高血压患者戒烟后卒中风险下降更明显[57]。

吸烟导致的动脉粥样硬化难以被逆转，但吸烟导致的血液高凝状态完全可被逆转。戒烟2周后，血流速度、血液碳氧血红蛋白等指标显著改善。戒烟2个月后，戒烟者的血流速度和碳氧血红蛋白水平已经与不吸烟者相当[70]。戒烟后脑血流量也会很快增高[15]。

有关戒烟对于卒中复发的研究数量有限。Alvarez等[66]开展的研究并没有观察到戒烟对卒中复发的影响，可能与观察时间较短、样本量较小有关。在另一项研究中，在平均观察4.8年后，戒烟显著降低了卒中后死亡率，也显著降低了心梗、卒中及死亡的复合事件的发生率；与持续吸烟者相比，卒中后戒烟者的卒中复发风险降低了33%[67]。

基于南京卒中注册系统分析吸烟状态与卒中复发关系的研究纳入3069例首次卒中患者，其中1331例(43.4%)为非吸烟者，263例(8.6%)为曾经吸烟者，1475例(48.0%)为当前吸烟者。在卒中后第1次随访期内，有908例(61.6%)吸烟者戒烟。在平均2.4年的随访期内，与非吸烟者相比，曾经吸烟者卒中复发的风险比为1.16(95%CI：0.75～1.79)，卒中后戒烟者卒中复发的风险比为1.31(95%CI：0.99～1.75)，卒中后持续吸烟者卒中复发的风险比为1.93(95%CI：1.43～2.61)。在持续吸烟者中，吸烟量越大，卒中复发风险越高[71]。

5 展 望

尽管当前已将吸烟确定为卒中的一个危险因素，但吸烟究竟如何引发卒中仍有诸多问题尚待回答。开展这类实验研究的一个关键问题是很难建立吸烟的慢性模型，进而对吸烟的远期危害进行评估。在诱导和易化动脉粥样硬化方面，吸烟和糖尿病、高血压等其他危险因素存在明显交互作用，而遗传差异也会影响个体对烟草产物的反应性，因此单纯的动物模型往往无法模拟人体内的复杂状况。最近发展起来的血管内超声、血管内光学干涉成像、数字模拟3D打印等成像技术，使得在体评估动脉粥样硬化成为可能，利用这些技术有望进一步探索吸烟与卒中之间的因果关系。