经颅磁刺激治疗脊髓损伤痉挛的研究进展

高玉玲，张丽欢综述，刘 勇审校

0 引 言

脊髓损伤(spinal cord injury，SCI)是一类由创伤性或非创伤性因素导致并严重影响人类生活的疾病，出现感觉、运动和自主神经功能改变，最终影响患者的身体和心理[1-3]。SCI治疗需要耗费大量医疗费用，给家庭和社会带来沉重的经济负担。痉挛是SCI后主要的并发症之一，据统计70%的SCI患者会出现不同程度的痉挛，影响日常生活能力、改变生活方式、降低生活质量[4]。近年研究表明，经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)对痉挛的治疗具有改善作用，可减少多发性硬化症和脑瘫患者的痉挛程度[5-6]，越来越多的临床研究显示TMS应用于SCI患者中能改善痉挛，也为SCI痉挛的治疗提供了新的研究思路和方法。本文主要就TMS治疗SCI痉挛的研究作一综述。

1 SCI痉挛的概述

目前研究认为，痉挛的产生主要是由上位运动神经元损伤、运动皮质和脊髓运动回路之间皮质脊髓束联系的中断，导致脊髓回路兴奋性增加引起的感觉运动控制紊乱，临床表现为肌肉间歇性或持续性的不随意激活，其特点是伸展反射的超兴奋性，肌肉阻力随肌肉拉伸速度的增加而增加，导致肌腱痉挛加剧[7-8]。重要的是，痉挛的存在往往是限制SCI患者运动功能恢复的主要因素。

目前针对SCI痉挛治疗方法包括药物或非药物治疗[9]。药物治疗可以短暂改善痉挛，但存在不同程度不良反应。非药物治疗包括物理疗法、电刺激疗法、中医药疗法、手术等。其中物理疗法疗效持续较短，效果欠佳；中医药疗法缺乏统一标准，难以评价；手术创伤大，患者经济及心理负担重[10]。因此，新的、有效的抗痉挛疗法的研究及临床应用就显得至关重要。

2 TMS的概述及分类

TMS是基于电磁感应原理，由Michael Faraday于1838年发现，1985年由Barker首次提出的一种神经电生理技术。TMS利用线圈产生的磁场直接作用于大脑皮层神经元，产生感应电流改变其动作电位，增强或抑制大脑皮层的兴奋性来达到治疗作用。根据刺激释放数目及频率可将TMS分为单脉冲经颅磁刺激(single pulse transcranial magnetic stimulation，spTMS)、成对脉冲经颅磁刺激(paired pulse transcranial magnetic stimulation，ppTMS)和重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)三类。2005年在rTMS基础上开发了新模式-Theta节律刺激(theta burst stimulation，TBS)，产生了一种新兴的模式化rTMS,模拟了人脑海马回的脉冲释放频率。

3 spTMS、ppTMS应用脊髓损伤痉挛的研究现状

目前认为运动皮质和脊髓运动回路之间皮质脊髓束联系的中断是引起痉挛的基础[8]。spTMS、ppTMS技术在SCI痉挛治疗中可测量皮层、皮质脊髓束及脊髓回路的兴奋性、完整性和可塑性等，为治疗前后生理学变化提供依据。

Saturno等[11]使用ppTMS研究了一名胸段SCI患者的皮质兴奋性，刺激胫后神经过程中出现对侧手指与受刺激侧下肢的不自主运动，证实SCI后脊髓运动神经元损伤导致运动皮层抑制回路的活性降低，表明ppTMS可评估SCI患者的皮质兴奋性。Kakulas[12]研究表明SCI患者的病例中病变部位仍能保留部分解剖学连续性的皮质脊髓束，通常不会完全损害皮质脊髓束。Edwards等[13]进一步证实上述观点，对1名31岁损伤平面为第五胸椎的ASIA B级慢性创伤性SCI男性患者使用spTMS，结果显示皮质脊髓束投射部分完整，但不能参与诱发随意运动，表明spTMS可单独识别临床评估中不明显的残留途径，这对康复治疗起到指导性意义。

运动诱发电位是一种非常准确的神经电生理学检查，可评估和监测运动功能的变化，并评估不同治疗方法的效果[14-15]。可通过spTMS、ppTMS检测运动诱发电位，作为评估大脑皮质兴奋性、反映脊髓运动传导通路的指标，同时也可作为治疗痉挛效果评估的一种工具。多种疾病如脑卒中[16]、偏头痛[17]等可通过TMS测量运动诱发电位评估皮质兴奋性。

4 rTMS治疗脊髓损伤痉挛的研究现状

rTMS作为一种安全、无痛、无创的非侵入性脑刺激，是调节运动皮层兴奋性的有力工具[18]，已被用于治疗多种神经障碍及精神疾病，包括SCI、抑郁症、脑卒中及帕金森病[19-21]。

rTMS改变大脑兴奋性的机制尚不完全清楚，但已经提出rTMS通过长期增强和长期抑制等效应发挥其作用，从而促进突触的可塑性[22]。直接靶向脑区域的兴奋性调节取决于rTMS的频率、强度和刺激模式，产生的诱导效应促进刺激区域的抑制或兴奋。rTMS可作为低频(≤1Hz)的连续序列，也可作为高频(>1Hz)的连续序列，低频刺激模式诱导对脑皮层兴奋性的抑制作用,高频刺激模式通常促进脑皮层兴奋性的增加[23]。Martin等[24]认为改善痉挛促进运动功能恢复的一种方法是增加下行皮质脊髓束通路连接的有效性。对慢性不完全SCI患者的电生理研究表明，以皮质脊髓束为目标的非侵入性刺激可在一定程度上增强自主运动输出[25]。应用高频rTMs可促进大脑皮质及脊髓结构的重塑，使残余神经功能得到最大程度地发挥。

4.1 rTMS治疗SCI痉挛的机制研究 Kapitza等[26]研究认为SCI后导致痉挛的机制之一是损伤水平以下脊髓回路神经的连接发生了重大的结构变化。由于SCI后皮质脊髓束完整性丧失，逐步导致低于SCI的水平段运动神经元胆碱能输入减少兴奋降低；SCI后γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)受体表达下调，Ia初级传入纤维上突触前GABA能结数量显著下降，对Ia纤维的突触前抑制作用丧失，导致Ia牵张反射通路的抑制性控制丧失，促进痉挛的发生。rTMS已被证明通过上调增强脊髓突触前抑制的分子，诱导营养因子表达的增加，改善痉挛的发生。

2015年高伟等[27]采用频率为10Hz，刺激强度为120%静止运动阈值(rest motor threshold，RMT)，间歇25s，1000个脉冲，每天1次，每周5d，连续4周的rTMS治疗SCI后大鼠，结果证明SCI-7d rTMS组、SCI-14d rTMS组与模型SCI组相比，在脊髓、大脑皮层、海马体和小脑区域GABAA、GABAB受体和GABAA、GABAB受体的mRNA表达水平均显著上调，SCI-7d rTMS组更明显；SCI-7d rTMS组治疗后BBB评分明显高于SCI-14d rTMS组，证实rTMS治疗可能通过上调GABA受体的表达，增加皮质脊髓束抑制性信号的输出，降低脊髓节段的兴奋性来缓解痉挛。GABA是中枢神经系统主要的抑制性神经递质，通过GABA受体发挥作用。GABA受体属于电压门控型氯离子通道，氯离子稳态失衡与神经元损伤密切相关，维持细胞间氯离子浓度差异的因素是氯化钾共转运-2(potassium-chloride cotransporter-2，KCC2)蛋白。有研究发现SCI后KCC2蛋白显著下降，在前期GABA通路研究的基础上，进一步探讨KCC2蛋白与rTMS的相关性，研究采用相同参数频率为10Hz rTMS应用于SCI后的大鼠，rTMS组治疗后KCC2蛋白表达上调，SCI-7d rTMS组较SCI-14d rTMS组KCC2蛋白含量及表达明显上调，证实rTMS可缓解SCI大鼠的痉挛，这可能与KCC2蛋白上调有关[28]。上述基础研究都提示在SCI后痉挛出现的早期应用高频rTMS治疗可能更有效。Hou等[29]对颈椎6/7中度SCI的大鼠进行跑步机运动训练及损伤部位经颅磁刺激治疗，结果表明跑步机运动训练与损伤部位经颅磁刺激治疗相结合后，痉挛症状得到了显著降低，这两种治疗结合的效果均优于单独测试的两种治疗。并发现损伤部位经颅磁刺激在痉挛方面的改善与GABAB受体、脑源性神经生长因子等营养因子的免疫组化标志物的显著扩增表达相关。这些基础研究进一步说明高频rTMS通过改变SCI后脊髓回路神经突触的重塑性，增加皮质脊髓束兴奋性，降低脊髓节段的兴奋性，改善SCI后的痉挛。

向艳平等[30]建立高频rTMS治疗不完全性SCI后大鼠动物模型，研究应用3种不同频率(5，10，20 Hz)，刺激强度均为90%RMT，刺激5 s，间歇10 s，共500个脉冲，每天1次，每周5 d，连续4周的rTMS治疗SCI大鼠，结果表明10Hz组的运动诱导电位潜伏时最短、波幅最高，恢复最佳；BBB评分结果显示20 Hz组分值最高。GAP-43被称为神经细胞轴突再生、新连接形成的标志物。免疫组化及Western blot结果显示rTMS 10Hz组的SCI处生长相关蛋白43(GAP-43)表达水平最高。10 Hz、20 Hz的高频rTMS可促进不完全性SCI运动功能的恢复、脊髓传导性的恢复及促进脊髓GAP-43的表达，从而促进神经损伤后的功能重建和再生，以10 Hz的疗效为佳。rTMS的刺激频率、强度等是很重要的参数，研究者们在动物实验上应用过5 Hz、10 Hz、20 Hz等不同频率rTMS治疗SCI均有一定疗效，但针对治疗频率、强度等参数选择仍待进一步研究，需制定合理的参数范围或最佳参数，为临床研究提供一定的依据。

4.2 rTMS治疗SCI痉挛的临床研究 SCI后由于存在残余神经通路的广泛重组和神经可塑性机制，中枢神经系统可能有损伤后自发恢复的潜能[31]。完全性SCI患者运动功能的自发恢复相当有限，但不完全性SCI(AISA B-D分级)患者的运动感觉功能恢复相对变化大，且不适当的神经结构重塑可能导致神经网络的不平衡和并发症，如慢性疼痛，痉挛等。因此，早期康复治疗干预能够更快地恢复运动功能、减少并发症。2016年Kumru等[32]研究报道患者在康复早期并没有检测出明显的痉挛改变，基于SCI(由低张期向痉挛期转变)以来较短的时间跨度，以及该研究中大多数患者的痉挛较轻或不存在来解释他们的结果。目前在临床应用rTMS治疗痉挛未提示早期应用效果更佳。

Korzhova等[33]对以TMS治疗各种疾病所致痉挛的文献进行Meta分析，发现高频rTMS刺激运动皮层区(M1区)治疗SCI的痉挛有效。近年来临床研究应用rTMS治疗痉挛有部分研究，但存在刺激频率、刺激脉冲、治疗时间等的不同。Kumru等[34]对15例C4-T12不完全性SCI患者进行4周(每周连续5 d)频率为20 Hz，每个序列刺激时间2 s，40个脉冲，间歇28 s，每次治疗20 min，刺激强度为90% RMT的rTMS作用于下肢M1区，结果表明改良Ashworth量表 (Modified Ashworth Scale，MAS)、视觉模拟评分 (Visual Analogue Score，VAS) 、脊髓痉挛评估工具 (Spinal Cord Assessment Tool for Spasticity，SCAT) 以及SCI痉挛评估工具 (Spinal Cord Injury Spasticity Evaluation Tool，SCI-SET)评估患者下肢痉挛有明显改善；虽然rTMS疗程结束后1周疗效仍得以维持，但Hmax/Mmax反射波幅比值(H/M值)、T反射等神经电生理指标未发现明显变化。研究证明对多发性硬化痉挛患者进行高频rTMS治疗后，痉挛的改善与H/M值降低存在关联，多发性硬化引起痉挛产生的病变可分散在中枢神经系统各个区域，与SCI病变部位不同，可能存在复杂的病理生理因素[35]。Benito等[36]对17例亚急性C4-T12不完全性SCI患者进行连续15 d频率为20 Hz，每个序列刺激时间2 s，40个脉冲，间歇28s，每次治疗20 min，刺激强度为90%RMT的rTMS作用于下肢M1区，结果显示MAS测试分数较前降低，证实下肢痉挛状态有改善，且痉挛状态的改善维持至少2周，但未进行神经电生理评估。Nardone等[37]对9名C6-T10不完全性SCI患者进行4周(每周连续5 d)频率为20 Hz，每个序列刺激时间2 s，40个脉冲，间歇28 s，每次治疗20 min，刺激强度为90%RMT的rTMS作用于下肢M1区，结果显示治疗后MAS和SCAT评定下肢痉挛状态有明显改善，对rTMS治疗后患者进行神经电生理检查发现SCI患者H反射的平均百分比较基线下降，证实rTMS增加初级运动皮层的兴奋性，并增加其抑制性输入，减少节段性脊髓兴奋性，从而减少SCI患者的肢体痉挛状态。

上述三项报道了rTMS治疗不完全SCI患者痉挛情况，研究使用了相似的刺激参数，包括刺激频率、强度，刺激部位M1区，所有研究中临床评定量表均有显著性改变，证实高频rTMS对SCI痉挛有改善，且部分研究表明疗效可维持1～2周，但多数研究中未提供神经电生理在治疗前后改变的证据。

董璐洁等[38]研究报道使用了不同的刺激参数，对18例不完全性SCI患者进行4周(每周连续5天)频率为10 Hz，每个序列刺激时间1 s，10个脉冲，间歇10 s，连续100个序列，每次治疗20 min，刺激强度为90%RMT的rTMS作用于下肢M1区，结果MAS评分较治疗前差异明显；F波平均潜伏期较治疗前减少，H /M值较治疗前降低；1例患者在治疗后可引出运动诱导电位，提示高频rTMS对治疗不完全性SCI患者下肢痉挛有一定的缓解作用。目前研究中已使用的刺激参数提示rTMS治疗SCI痉挛的有效性，但疗效的评估仍存在一定问题，研究结果大多以临床评定量表为主，主观性强，评定结果仍需更多神经电生理等客观依据支持。

5 TBS治疗脊髓损伤痉挛的研究现状

TBS根据刺激与间隔时间的不同分为连续性TBS(continuous TBS，cTBS)，间歇性TBS(intermittent TBS，iTBS)和中间TBS(intermediate TBS，imTBS)。研究表明iTBS可诱发长期增强, 而cTBS可诱发长期抑制。Chung等[39]研究进一步证明iTBS能够产生长期增强效应，促进皮质脊髓束的兴奋性，从而发挥与高频rTMS相似的作用。TBS方法不仅可用于运动皮层，而且可用于大脑的其他区域，用于正常人体生理学的研究和大脑可塑性的治疗性操作。

Nardone等[40]在10例不完全SCI患者中应用iTBS，刺激强度为活动运动阈值的80%作用于下肢M1区。iTBS刺激由10个脉冲短阵组成，每个脉冲短阵由3个频率50 Hz的2 s脉冲组成，短阵间8 s脉冲频率为5 Hz，每10 s重复1次，共600个脉冲(200 s)。治疗组MAS和SCI-SET测量评分明显降低。在神经生理学评估中，iTBS治疗后静息和活动MEPs振幅显著增加，H/M显著降低，研究首次发现即使在多次治疗后，脑刺激对H/M值也有显著影响，H/M值是脊髓兴奋性的一个可靠神经生理指标。根据临床量表及神经电生理评估结果证明应用iTBS能明显改善SCI后双下肢痉挛，且这些变化在iTBS治疗结束后持续1周，iTBS治疗有益效应可能比最初皮质脊髓兴奋性的增加持续更久，重复使用iTBS可能有助于相关突触的强化。Gharooni等[41]对12例不完全性SCI伴有上肢痉挛患者采用iTBS治疗，刺激强度为80%RMT作用于上肢M1区，刺激由10个脉冲短阵组成。治疗组MAS结果显示上肢痉挛减少，证明iTBS改善上肢痉挛有效，但参与者的运动感觉功能无明显改善。VAS也显示不足以缓解患者疼痛。有必要进一步研究开发优化的神经调节方案。

目前研究认为与传统高频rTMS相比，iTBS脉冲数少、时间短、强度小，并且能产生持久的皮层兴奋性的改变，因此在临床治疗中更具有实用价值。对于无法长时间耐受TMS治疗的患者可能是更好的选择。

6 TMS的安全性

通常认为应用TMS是安全的，目前研究中出现不良反应包括应用部位的疼痛或发红，长时间坐位引起的不适，嗜睡感，肌肉骨骼疼痛，以及面部肌肉抽搐，上述临床研究中未出现严重不良反应，如癫痫发作。

spTMS是一种安全有效的工具，可用于研究人类神经生理学的各个方面，尤其是健康和疾病中的皮质脊髓功能。但rTMS是一种功能更强大且潜在危险的治疗方法，能够局部促进或抑制皮质兴奋。尽管有证据表明rTMS可用于治疗临床抑郁症和其他可能的脑部疾病，但到1996年已引起7次已知的癫痫发作，并可能产生其他不良影响。1998年rTMS风险和安全性指南[42]的应用已经证明预防癫痫的发生是有效的。

2018年在1998年指南的基础上更新相对安全共识[43]，指南中明确使用8字线圈，rTMS对运动皮层的刺激强度限制于90%～130%RMT内。目前还无报道强度高于130%RMT的基础或临床研究。动物实验表明，神经调节的效果取决于刺激参数，而最强的刺激参数(即高强度、高频率等)并非与最大的有益效果相关[44]。激频率在20 Hz以内的传统rTMS建议每列脉冲间隔为10列是安全的。由于缺乏对TBS的安全性研究，目前无法提供详细安全指南，可参考已报道的安全TBS方案。传统的TBS方案规定目前总脉冲的上限为600个，但数目为900个总脉冲的研究也安全完成。当刺激参数超过指南范围时，需要对每一个接受rTMS的受试者进行生理监测。

7 结语与展望

TMS在SCI痉挛治疗中的应用不断增加，各种rTMS模式的治疗方法逐渐成为主流，在改善SCI痉挛中发挥了积极作用。但目前研究疗效评定仍以主观性强的量表为主，缺乏客观神经生理指标评定，SCI后痉挛的发病机制及rTMS治疗后作用机制仍有尚未明确之处，相关动物及临床研究也较少，未来仍需大量研究进一步证实TMS应用的有效性及安全性，指导和优化TMS神经调节方案。

目前研究应用TMS的刺激参数(刺激部位、刺激频率、刺激强度等)及治疗方案尚未达成一致，未来需要足够的动物模型来预先评估刺激参数、有效性及长期的安全性将是极有价值的。一个有效的动物模型需要将精确可靠的刺激参数与高时空分辨率的监测工具相结合，以捕获生理影响。SCI后人类的初级运动皮层、皮质脊髓束和脊髓会发生广泛的重组，TMS治疗的靶向肌肉对应的脊髓运动神经元有时位于损伤水平的上方或下方，但目前检索到的文献研究均使用TMS对初级运动皮层进行刺激，选择准确被测肌肉损伤水平的位置可能有助于提高SCI后痉挛的疗效，可应用运动诱发电位监测指导。由于在刺激期间线圈位置和方向的细微变化可改变穿过神经元的电流并且显著影响TMS结果, 在TMS治疗期间对线圈精准放置已经得到广泛关注。为了保证刺激部位一致可考虑利用导航经颅磁刺激提高精准度，为运动皮层的定位提供了一种新颖的导航TMS。研究通过应用导航TMS定位刺激区域，保证了治疗期间记录的运动诱发电位的质量及其一致性，表明了导航TMS的可靠性，提高了线圈定位在所需位置上的精准度。总之，TMS在SCI痉挛的治疗应用前景良好，研究日趋深入，期待未来有更加深入的基础及临床研究，为解决复杂临床问题提供有效手段及依据。