糖尿病肾病维持性血液透析患者低血糖发生机制及预防研究进展

周雨婷，蔡小霞，林亚妹，王娜

(1.海南医学院，海口571199;2.海南医学院第一附属医院血液净化科，海口571101)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是2 型糖尿病常见的微血管并发症之一，具有发病隐匿、病程进行性加重的特点。据统计，近年来50%以上DN 患者发展为肾衰竭而进行血液透析治疗［1-2］。我国DN 患者发病率居慢性肾小球肾炎和高血压肾病之后，呈逐年增高趋势，其中需要透析的DN 患者占34.39%［3-4］。血液透析是终末期DN 患者重要的肾脏替代疗法之一，有研究发现，在多种因素共同作用下，如尿毒症毒素造成DN 患者糖异生功能受损、糖代谢紊乱、肾脏代谢和清除胰岛素和降糖药物的时间延迟以及胃肠功能减退致食欲下降等，均可导致DN 患者血糖控制欠佳，DN 患者病死率是非DN 患者的2 倍以上;DN 血液透析患者3 年生存率和5 年生存率在所有慢性肾脏病原发病种中最低，主要原因为难以控制的血糖波动，特别是透析中频繁出现的低血糖直接影响DN 血液透析患者的生存率和生活质量［3，5］。

国外相关研究显示，DN 患者血液透析过程中低血糖的发生率为23.8%～47.6%［5-6］。我国调查显示，34.4%～57.0%的DN 透析患者曾出现透析低血糖，其中74. 4% ～88. 9% 发生于透析2 ～4 h时，仍有14%～17.8%为无症状低血糖［7-8］。由此可见，国内外DN 透析患者透析低血糖的发生率较高，且发生率基本一致。一项大样本回顾性研究发现，超过40%的DN 患者发生过低血糖，其中19.8%发生在透析第1 年，与未出现过低血糖症状DN 患者相比，低血糖DN 患者的死亡风险升高15%，且再次发生严重低血糖症状的风险提高2.3 倍［6］。DN 患者血液透析过程中易发生低血糖，主要发生在透析中后期，且部分患者为无症状低血糖，频繁的低血糖将影响患者的生活质量和长期生存率。因此，应注意加强DN 患者的血糖监控，警惕无症状低血糖的发生。现对DN 患者血液透析过程中发生低血糖的现状、原因、危险因素和预防措施等方面的研究进展予以综述。

1 血液透析过程中低血糖的危害

血液透析过程中的低血糖将导致患者出现各种并发症，影响患者生活质量和长期生存时间。研究发现，DN 患者病死率是非DN 患者的2 倍以上，血液透析中反复出现的低血糖是其主要危险因素之一［5］。DN 患者低血糖可诱发低血压的出现，并可降低心脏迷走神经和交感神经反射，低血压症状加重，患者病死率也随之升高［3］。此外，低血糖还可加重DN 患者贫血，与低血糖导致红细胞脆性增加有关;反复低血糖可能使DN 患者脑细胞发生不可逆的改变，尤其是老年患者可能出现认知障碍［9］。随着血糖和血浆胶体渗透压的降低，还可诱发心绞痛、眼底出血等［6］。由此可见，低血糖所致各种并发症不仅导致病死率升高，还可降低DN 血液透析患者的生活自理能力，并加重患者生活和家庭负担。

2 血液透析过程中低血糖的发生机制

2.1 无糖透析液的使用 多项研究证明，无糖透析液是导致血液透析低血糖发生的主要原因［5-10］。使用无糖透析液时，丢失葡萄糖约5.5 g/h［9］。我国有研究发现，使用无糖透析液进行血液透析4 h，透析期间丢失葡萄糖20 ～30 g［10］。葡萄糖是一种小分子物质，受分子梯度影响，使用无糖透析液进行血液透析时，由于血浆与透析液葡萄糖的浓度差，血浆葡萄糖自由扩散至透析液，导致患者血糖水平下降，发生低血糖。目前，我国临床上广泛使用无糖透析液，早期研究认为，含糖透析液存在容易滋生细菌、加重脂代谢紊乱、不利于储存等缺点，故使用无糖碳酸盐透析液进行血液透析。然而，国外研究认为，目前尚无相关证据证实透析液的含糖量与慢性炎症存在因果关系，相反，透析液中葡萄糖可以保护红细胞，减少透析患者溶血现象的发生［11-12］。另有研究发现，无糖尿病病史患者使用含糖透析液(5.55 mmol/L)时，血糖水平可由透析前的6.57 mmol/L 降至透析后的5. 47 mmol/L［13］。Takahashi 等［13］研究认为，透析时细胞质pH 值的变化会加速无氧代谢，导致葡萄糖消耗，而葡萄糖从血浆扩散至红细胞，使血糖下降。可见，无糖透析液会增加DN 患者透析时发生低血糖的风险。

2.2 药物影响 由于DN 患者肾功能下降，导致口服降糖药代谢和排出延迟，易出现因降糖药物代谢产物在体内存留而发生的低血糖［14］。磺脲类降糖药(如格列齐特)的代谢产物主要通过肾脏排泄，易导致透析时DN 患者低血糖，故不推荐使用［15］。由于缺乏相关临床试验，国际肾脏病指南建议，DN 透析患者禁用磺脲类降糖药物［15］。α 糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)的代谢产物不经过肾脏排泄，故几乎不引起透析时DN 患者低血糖［14］。而β 受体阻滞剂、水杨酸类药物在降低肝糖原生成的同时，可增加低血糖的发生风险［16］。因此，DN 透析患者使用上述药物时要十分慎重，应由血透室医师和内分泌医师共同决定，并注意个体化使用、定期检测血糖、积极预防低血糖发生。

2.3 胰岛素使用 DN 透析患者肾功能下降，肾脏对胰岛素的清除、排泄和灭活能力进行性下降，血液透析治疗可改善患者的胰岛素抵抗。胰岛素属于大分子物质，不易通过透析膜，血液透析时若不改变原有的胰岛素用量将增加低血糖的发生风险［17］。刘翠兰等［18］研究发现，DN 透析患者的胰岛素用量应相应减少，以防止低血糖的发生。梁理玄等［19］也证实，进入慢性肾脏病Ⅲ期DN 患者的胰岛素用量显著增加，当患者进入慢性肾脏病Ⅴ期并行血液透析时，胰岛素用量减少。美国医师协会建议，当肾小球滤过率降至10 ～50 mL/min 时，胰岛素剂量减少25%，当肾小球滤过率降至10 mL/min 时，胰岛素剂量进一步降至50%［20］。因此，DN 透析患者的胰岛素治疗应遵循个体化原则，从小剂量开始，根据血糖情况调整胰岛素用量，防止低血糖发生。

2.4 年龄 高龄是低血糖发生的独立危险因素之一，且易导致心血管事件而危及生命。高龄DN 患者对低血糖的反射调节能力下降，往往不会触发交感神经兴奋而产生相应症状，易发生无症状低血糖，后果较严重。此外，高龄DN 患者常并发周围神经病变，自主神经递质释放减少，中枢神经系统适应降低，发生无症状低血糖，当严重低血糖出现时，常表现为意识障碍，易误诊为脑血管疾病而耽误救治［21］。因此，对于DN 老年透析患者，需加强血液透析过程中的血糖监测，充分告知患者低血糖的症状，并指导患者及家属掌握自我血糖监测、正确识别和处理低血糖症状的方法。

2.5 其他因素 除上述因素外，还有一些因素可影响DN 患者血液透析过程中低血糖的发生。①营养不良。透析不充分和体内毒素积累可导致血液透析患者出现食欲减退，而食欲减退是发生营养不良的重要因素。有研究发现，营养不良、体质指数过低是DN 透析患者发生低血糖的危险因素之一，与DN 患者的病死率有关，可能与糖原储备不足，蛋白质营养不良造成的低蛋白血症有关;同时食欲减退、频繁恶心呕吐、进食不规律均可增加蛋白质营养不良的发生率，导致DN 患者更易发生低血糖;此外，DN 透析患者合并代谢性酸中毒、感染和各种微炎症时，脂肪和蛋白质的分解加快亦可导致低血糖的发生［22］。②透析间进食。透析间进食促使机体分泌胰岛素，进而导致血糖降低;此外，透析间进食还可引起迷走神经兴奋、胃肠血管扩张、有效循环血量减少，进而引起低血压。一项对美国1 442 所透析中心的调查研究显示，22.6%的透析中心禁止血液透析患者在透析过程中进食，以此降低患者透析过程中低血压和误吸的发生风险［23］。但德国、日本等国家的研究认为，在严格饮食管理下，透析间进食对患者的益处更大，可提高患者长期存活率和生活质量［24-25］。我国现有研究仅为进食对血压或血糖单一影响，并未综合研究它们之间的关系，仍需进一步研究。③透析前血糖水平。对透析中血糖波动的研究有助于相关临床干预措施的实施。我国学者发现，血液透析患者透析过程中血糖波动趋势呈U 型，透析开始后逐渐下降，2 h 时下降最明显，透析结束1 h 内明显回升，并逐渐恢复至透析前水平［26］。Burmeister 等［9］的研究发现，透析前血糖水平与低血糖的发生密切相关，透析前血糖水平(7.8±2.8)mmol/L 的患者易发生低血糖，尤其是血糖≤7.8 mmol/L 并使用无糖透析液的患者，透析时发生低血糖的风险更高。目前，DN患者血糖控制的目标尚不明确，有文献报道，DN 透析治疗患者空腹血糖应维持在8.25 ～11.0 mmol/L，餐后2 h 血糖应控制在11.1 ～16.5 mmol/L［26］。国外血糖控制目标以糖化血红蛋白(glycated haemoglobin，HbA1c)为准，美国糖尿病协会2017 版指南建议，DN透析患者血糖控制目标为HbA1c＜8.5%［27］。

3 预防措施

3.1 透析液浓度的选择 使用含糖透析液能降低透析过程中低血糖的发生率，尤其是DN 患者，DN 患者透析期间使用无糖透析液更易发生无症状低血糖［9，11］。Burmeister 等［9］对20 例分别使用无糖透析液、含葡萄糖3.5 mmol/L 透析液、含葡萄糖5.5 mmol/L透析液进行血液透析DN 患者的研究发现，使用无糖透析液和低糖透析液DN 透析患者的低血糖风险更高，且含葡萄糖5.5 mmol/L 透析液不会引起患者血糖的异常升高，可能与含葡萄糖5.5 mmol/L 透析液与生理血糖水平(5.5 mmol/L)接近有关。

频繁无症状低血糖可能与大脑对低血糖的适应有关，因此频繁无症状低血糖患者可能逐渐面临认知障碍的风险，故在使用无糖透析液时应注意患者脑电图的异常变化［28］。Derosa 等［29］发现，无糖碳酸氢盐透析液更易造成低血糖。我国有研究证实，含糖透析液可降低低血糖发生风险，且并不影响患者的HbA1c和血脂，反而可减少因肾衰竭可能出现的溶血现象;此外，使用含糖透析液患者的血流动力学更加平稳，同时可降低患者交感神经活性，改善透析过程中的高血压［30-31］。目前尚未有统一确定的透析液葡萄糖浓度，临床使用仍需谨慎，对反复出现低血糖DN 患者可考虑使用含糖透析液，使用过程中应注意观察不良反应和血糖波动。

3.2 透析过程中的血糖监测 无症状低血糖的发生率较高，且低血糖常发生在透析中后期，尤其是透析开始2 h 及透析结束时，因此在整个透析过程中应严密监测患者血糖情况。在临床上，由于患者对多次指尖血糖检测产生的疼痛有抵触心理，导致透析期间的血糖检测率较低。有条件的医院可使用动态血糖监测系统，能够准确地反映低血糖和血糖波动情况，为胰岛素的用量提供参考，并可减轻患者痛苦，提高血糖监测率，为制订DN 患者的降糖方案提供依据［32］。此外，DN 患者还应定期监测HbA1c，美国肾脏病基金协会建议，对于糖尿病伴有合并症、预期生存期短、且易发生低血糖的患者应控制HbA1c＞7%［33］。但对于DN 血液透析患者，血尿素氮升高、代谢性酸中毒、促红细胞生成素的使用以及长期肾性贫血都可使HbA1c假性升高，影响血糖评估的准确性。因此，美国糖尿病协会提出，糖化白蛋白受以上混杂因素的影响较小，对于DN 血液透析患者的血糖监控优于HbA1c［34］。但目前对上述两种指标在DN 血液透析患者准确性的比较尚缺乏大样本临床试验的研究。

3.3 饮食指导 营养不良(体质指数过低)可引起机体对胰岛素的调节能力下降，导致机体对血糖波动不敏感，出现无症状低血糖。有研究称，超过一半透析患者患有营养不良［35］。由于DN 透析患者的病情复杂、并发症多，透析饮食方案较严格。Kalantar-Zadeh 等［25］认为，不应严格限制DN 透析患者蛋白质的摄入，建议每周3 次透析的DN 患者摄入更多的蛋白质［1.2 ～1.5 g/(kg·d)］，高蛋白饮食对透析患者利大于弊，患者存活率更高。医护人员与营养师合作对DN 透析患者进行个体化饮食设计和饮食指导，设定每餐进食和进水量，可保证营养摄入和日常饮食的依从性，防止低蛋白血症的发生。在补充营养的同时，控制血糖水平，降低患者透析并发症的发生率，提高患者生活质量。

3.4 透析时输注葡萄糖 目前，我国各透析中心大部分仍使用无糖透析液，对于频繁发生低血糖的DN 患者，有些透析中心采用静脉注射50%葡萄糖的方法缓解患者症状。柴剑丽等［26］的研究发现，DN 患者血液透析过程中持续监测血糖变化，当血糖≤6 mmol/L 时，给予静脉注射50%葡萄糖注射液40 ～60 mL 可有效防止透析后期低血糖现象的发生，并可将透析后血糖控制在目标范围内。陈洪滔等［36］对血液透析过程中反复发生低血糖DN 患者的研究发现，给予持续输注50%葡萄糖注射液可有效预防低血糖的发生，且透析过程中低血压的发生率下降了28.8%。因此，对于反复出现低血糖的高危DN 患者，应加强透析过程中的血糖监测，并及时给予葡萄糖注射液。此外，应加强对DN 患者发生低血糖的评估，透析开始时输注葡萄糖注射液可有效预防低血糖发生，并预防低血糖导致的不良后果。

4 小 结

DN 患者在血液透析过程中易发生低血糖，该症状是多种因素共同作用的结果，频繁低血糖的出现可降低患者生活质量及长期生存率。目前，严密血糖监测、合理使用胰岛素和降糖药物、纠正低蛋白血症以防止营养不良的发生是DN 患者血液透析过程中低血糖的主要防治措施。此外，透析间进食对患者血糖和血压的共同影响仍需进一步的临床研究，包括进食的种类、时间等需更多的临床验证。对于DN 患者个体化透析液浓度的制订需要深入研究，制订标准化透析液的使用，推进临床工作的有效开展。