维持性血液透析患者指骨骨密度与相关指标的关系

周欢，欧三桃，曾光，杨舸

(1.西南医科大学附属医院肾病内科，四川 泸州646000;2.四川省肾脏疾病临床医学研究中心，四川 泸州646000;3.内江市第二人民医院肾病内科，四川 内江641100)

肾性骨病是维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者较为常见的并发症之一，是MHD 患者发生脆性骨折的重要原因。血液透析患者发生骨折后的住院率和死亡率明显增高［1］，严重影响患者的健康，加重社会经济负担。2017 年全球肾脏病预后组织关于慢性肾脏病矿物质及骨异常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)指南中提出，对于存在CKD-MBD 和(或)骨质疏松危险因素的慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)G3a ～G5D 期患者，如骨密度结果影响治疗决策，建议行骨密度测定，评估骨折风险［2］。目前临床上常用双能X 线吸收法(dual energy X-ray absorptiomety，DXA)诊断骨质疏松症，但其价格昂贵、费用高、操作相对复杂，难以普及，特别是在一些基层医院。研究显示，美国Metriscan 骨密度仪测定的指骨骨密度与DXA 测定的骨密度相关性良好，且操作简单、经济方便［3］。本研究旨在通过Metriscan 指骨骨密度仪检测MHD 患者的骨密度，并探讨其与相关临床指标的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年9 月至2019 年1 月在内江市第二人民医院血液净化中心行血液透析治疗的73 例MHD 患者为MHD 组，其中男40 例，女33 例，年龄20 ～82 岁，平均(54 ±12)岁。另选择同期健康体检者30 例作为对照组，其中男16 例，女14 例，年龄25 ～73 岁，平均(51 ±11)岁。两组性别、年龄比较差异无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性。本研究方案经内江市第二人民医院医学伦理委员会批准。所有入组对象均签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:①规律透析＞3 个月;②近期无急性感染，半年内无激素及免疫抑制剂服用史，近期无骨折、创伤、手术;③自愿配合检查者。排除标准:①恶性肿瘤、原发性骨代谢、原发性甲状旁腺疾病以及其他骨骼疾病患者;②严重心肺功能不全、肝功能障碍、重度营养不良者;③长期卧床或坐轮椅者。

1.3 透析方法 所有MHD 患者透析使用标准碳酸氢盐透析液和聚砜膜中空纤维透析器，透析血流量为200 ～300 mL/min，透析液流量为500 mL/min，每周透析2 ～3 次，每次透析4 h。采用普通肝素或低分子肝素抗凝。

1.4 检测方法 所有受试者清晨空腹抽取静脉血5 mL，室温下1 000 ×g，离心10 min，取上清液，放置于-70 ℃环境中保存，采用酶联免疫吸附法检测血清中Ⅰ型前胶原N 端肽(procollagen type ⅠN-terminal peptide，PⅠNP)、Ⅰ型胶原β 交联C 端肽(β-cross-linked C-telopeptide of typeⅠcollagen，βCTX)、

1，25-二羟维生素D3［1，25-dihydroxy vitamin D3，1，25(OH)2D3］的水平。所有试剂盒均购自上海科兴商贸有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。记录血液透析患者的基本情况，同时检测生化指标，包括钙(Ca)、磷(P)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，AKP)、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)以及炎症指标高敏C 反应蛋白(hypersensitive C reactive protein，hs-CRP)的水平。

骨密度测定:所有受试者均进行骨密度检测，采用美国Metriscan 骨密度仪对受试者的非惯用手的第二、三、四手指的中间指骨进行骨密度测定，记录T 值。定义T 值≥-1.0 为骨量正常，-2.5 ＜T 值＜-1.0为骨量减少，T 值≤-2.5 为骨质疏松［4］。骨质减少者与骨量正常者为非骨质疏松。

1.5 统计学方法 应用SPSS 17.0 软件进行统计学分析，正态分布的计量资料用均数±标准差(±s)表示，两组间比较采用两独立样本t 检验，偏态分布的计量资料用中位数四分位间距［M(P25，P75)］表示，两组间比较采用两样本秩和检验。计数资料用频数及构成比表示，组间比较采用χ2检验;正态分布计量资料相关性采用Pearson 相关性分析，偏态分布计量资料相关性采用Spearman 相关性分析，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 MHD 组与对照组指骨骨密度和骨代谢指标的比较 MHD 组患者的骨密度较对照组明显降低(P ＜0.01);MHD 组患者的骨代谢指标AKP、1，25(OH)2D3、PⅠNP 较对照组明显增高(P ＜0.01);两组患者的βCTX 比较差异无统计学意义(P ＞0.05)，见表1。

表1 MHD 组与对照组指骨骨密度和骨代谢指标的比较 (±s)

表1 MHD 组与对照组指骨骨密度和骨代谢指标的比较 (±s)

MHD:维持性血液透析;AKP:碱性磷酸酶;1，25(OH)2D3 ∶1，25-二羟维生素D3;PⅠNP:Ⅰ型前胶原N 端肽;βCTX:Ⅰ型胶原β交联C 端肽

组别 指骨骨密度(T 值)AKP(IU/L)1，25(OH)2D3(ng/L)PⅠNP(ng/L)βCTX(ng/L)对照组 -0.47±0.90 66.6±16.9 151.2±26.2 1 622.9±360.6 207.5±48.3 MHD 组 -1.96±1.67 120.7±67.1 173.7±32.7 1 903.5±332.1 214.4±41.4 t 值-4.996 6.210 3.352 3.800 0.729 P 值＜0.001 ＜0.001 0.001 ＜0.001 0.468

2.2 骨质疏松组与非骨质疏松组相关指标比较在73 例MHD 患者中，骨质疏松31 例，骨质疏松的发生率为42.46%。与非骨质疏松组患者相比，骨质疏松组中女性比例较高，年龄较大，透析月龄较长(P ＜0.01);骨质疏松组患者的指骨骨密度低于非骨质疏松组，P 以及骨代谢指标(AKP、P ⅠNP、βCTX)的水平均高于非骨质疏松组(P ＜0. 05 或P ＜0.01);骨质疏松组患者血清hs-CRP 的水平高于非骨质疏松组(P ＜0.05);两组Ca、1，25(OH)2D3的水平比较差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表2。

2.3 MHD 患者指骨骨密度与相关指标的相关性分析 相关性分析显示，指骨骨密度与患者年龄、透析月龄、AKP、PTH、PⅠNP 呈负相关(P ＜0. 05)，与Ca、P、1，25(OH)2D3、βCTX、hs-CRP 均无相关性(P ＞0.05)。见表3。

表2 骨质疏松组与非骨质疏松组相关指标的比较

表3 MHD 患者指骨骨密度与相关指标的相关性分析

3 讨 论

骨质疏松症是一种以低骨量和骨组织微结构恶化为特征，导致骨脆性增强、骨折风险增加的全身性骨骼疾病［5］。随着CKD 患者肾功能的减退、骨密度的降低，骨质疏松和骨折的发生风险增加。据报道，MHD 患者的骨折风险是一般人群的5.4 倍［6］，同时也是CKD 患者中骨折风险最高的人群［7］。目前公认DXA 测量腰椎及髋关节骨密度为测定骨密度的金标准，但是这种方法成本高，并非普遍适用，同时因腰椎及髋关节属负重骨，随年龄增长易发生退行性变，而指骨不负重、受周围组织干扰少，是测量骨密度较为理想的部位［8］。本研究采用的Metriscan骨密度仪是采用X 线放射数字图像吸收法计算非惯用手的第二、三、四手指的中间指骨的骨密度，射线剂量小、精准度高、灵敏度高、经济方便，适合基层医院开展［9］。有研究表明，使用X 线放射吸收法测量指骨的骨密度可预测骨质疏松性骨折的发生率［9-10］，并且其与DXA 测定的腰椎和股骨颈骨密度相关性良好(Pearson 相关系数分别为0.829、0.777)［3］。

本研究结果显示，MHD 患者指骨骨密度较健康人群明显降低，提示血液透析人群较正常人更易发生骨质疏松;张新等［11］运用双能X 线骨密度仪检测MHD 患者骨质疏松的患病率为38.33%(46/120)，而本研究显示MHD 患者骨质疏松发生率为42.47%(31/73)。说明MHD 患者骨质疏松发生率高，并且指骨骨密度仪能较好地对透析患者进行骨质疏松筛查。另外本研究还显示，MHD 骨质疏松组患者的年龄大于非骨质疏松组，且女性明显多于男性，说明传统因素年龄和性别是血液透析患者骨质疏松的危险因素，这可能与年长者活动量减少、营养不良［11-12］以及女性体内雌激素水平变化有关［13］。

终末期肾脏病患者几乎都存在不同程度的钙磷代谢紊乱。高血磷可直接或间接性促进PTH 分泌，PTH 过高可使破骨细胞活性增强，成骨细胞的活性也随之增强，AKP 分泌也随之增多，加速骨质破坏，加重CKD-MBD 的发生发展。本研究结果显示，骨质疏松组血磷、PTH 明显增高，且PTH 与指骨骨密度呈负相关。有研究发现，对有继发性甲状旁腺功能亢进的血液透析患者行甲状旁腺切除术可有效改善钙磷代谢及骨密度［14］。本研究显示，MHD 患者指骨骨密度与透析月龄呈负相关，随着透析时间的延长，患者钙磷代谢紊乱加重，继发性甲状旁腺功能亢进促使PTH水平升高，导致患者更易出现骨质疏松，因此对于长期透析的患者，应尽早关注其骨健康问题。

理论上，1，25(OH)2D3是在肾脏1α-羟化酶的作用下合成的，在肾功能严重受损时，高血磷、PTH抑制1α-羟化酶的合成，血液透析患者1，25(OH)2D3的水平降低，但本研究结果显示透析患者血清1，25(OH)2D3的水平较对照组略高，可能与本研究中患者服用活性维生素D 类药物(骨化三醇)有关，从而影响研究结果。

CKD-MBD 患者的低骨转换和高骨转换均与患者骨折和死亡风险增加相关［15］。血清骨转换标志物反映了骨重塑的动态变化，其在血清中的变化常发生在骨密度变化之前。我国骨质疏松诊疗指南推荐血清P1NP 和β-CTX 作为反映骨形成和骨吸收的标志物［4］。国际骨质疏松基金会已将P ⅠNP 和CTX 用于骨折风险预测和骨质疏松症治疗监测［16］。本研究显示，MHD 患者血清PⅠNP、βCTX 的水平较健康正常人高，骨质疏松组PⅠNP、βCTX 高于非骨质疏松组，提示MHD 患者骨转换增强，骨代谢加快，易出现高转化性骨病。本研究显示，PⅠNP 与指骨骨密度呈负相关，这与Ueda 等［17］的研究结果相似。但2017 年全球肾脏病预后组织CKD-MBD指南［2］不建议常规测量骨转换标志物(如PⅠNP、CTX)的血清水平，其对肾性骨病的评价以及骨转换的预测作用可能还需进一步探究。AKP 也是骨转换标志物之一。有学者发现，AKP 与MHD 患者腰椎和股骨骨密度呈相关，且是透析患者2 年内发生骨折的良好预测指标［18］。本研究结果显示，AKP 在MHD 骨质疏松人群中明显增高，且与指骨骨密度呈负相关。另外，血清AKP 与血液透析患者全因死亡率显著相关［19］。定期监测晚期CKD 患者血清AKP的水平有利于评估肾性骨病，预测潜在的骨转换，对骨质疏松及骨折有较好的预测作用［2］。

炎症因子可通过核因子κB 受体活化因子配体/核因子κB 受体活化因子途径诱导破骨细胞活化和增殖，并促进骨吸收，从而影响骨密度［20］。Eleftheriadis等［21］发现，在血液透析患者微炎症状态中，炎症因子CRP 可对骨转换产生负面影响。国内有学者报道，在透析合并骨质疏松患者的血清中CRP 水平较高，且CRP 与MHD 患者骨密度呈负相关［22］。本研究显示，骨质疏松组中hs-CRP 的水平较非骨质疏松组高，但并未发现其与指骨骨密度存在相关性，这可能与样本血清炎症状态有关。血液透析患者骨质疏松的发病机制复杂，目前关于炎症与血液透析患者骨密度的研究尚少，还需大量临床试验进一步明确两者之间的关系及分子机制。

综上所述，利用Metriscan 指骨X 线骨密度仪可以较好地进行MHD 骨质疏松的筛查，特别是在一些基层医院;MHD 患者骨质疏松的患病率高，指骨骨密度与患者年龄、透析月龄、AKP、PTH、PⅠNP 相关。MHD 患者需要定期检查骨密度及相关血清学指标，及时纠正和治疗骨质疏松，降低骨折的发生率，从而提高患者的生活质量。