促性腺激素释放激素激动剂在子宫内膜异位症术后的应用进展

蒋雅菲，胡晓霞

(1.右江民族医学院，广西 百色 533000；2.广西壮族自治区人民医院妇科，南宁 530021)

子宫内膜异位症(endometriosis，EM)是指功能性子宫内膜的腺体或间质生长在子宫腔以外的部位，它是育龄期妇女较为常见的一种慢性复发性疾病，临床主要表现为痛经、盆腔包块、性交不适、月经异常，甚至造成不孕等。近年来，EM的发病率明显升高，其中育龄期女性的发病率为10%～15%[1]。据统计，全球EM的发病人数超过2亿，亚洲发病人数超过其他各大洲的总和[2]。目前，对于EM临床尚无特效疗法，治疗仍以保守性手术治疗(即腹腔镜手术)为主，但术后往往难以彻底治愈，极易复发[3]。且腹腔镜术后若不采取药物进行控制，EM的复发率将显著上升，故有效预防其术后复发成为关键。研究表明，术后结合药物巩固治疗，可以缩减残余病灶，降低复发率，改善盆腔内环境，显著提高妊娠率[4]。因此，药物治疗被越来越多地用于维持EM术后效果，其中促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)是最常用的药物之一，其对预防和治疗EM术后疼痛及病灶复发均有显著疗效[5-6]。目前，临床常用的GnRH-a主要有亮丙瑞林、曲普瑞林及戈舍瑞林。现就GnRH-a在EM术后的应用进展予以综述。

1 GnRH-a的药理学特性

1971年，促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)从猪和羊脑中顺利分离出来，随着研究的进一步深入，高效十肽类化合物GnRH-a 被人工合成。Meldrum等[7]于1982年首次报道，GnRH-a作为“药物性卵巢切除”的一种方法用于治疗EM。GnRH-a的结构与作用类似天然GnRH，能促进垂体细胞合成释放黄体生成素和卵泡刺激素，但其与GnRH受体的亲和力明显高于GnRH，故用药后，GnRH-a以更高的亲和力竞争性结合GnRH受体并作用于垂体引起短暂的点火效应，刺激黄体生成素和卵泡刺激素短期升高，若持续性给药则引起垂体GnRH受体缺乏即降调节效应，抑制黄体生成素和卵泡刺激素的合成与释放，进而抑制卵巢合成性激素，最终使雌、孕激素显著下降至绝经水平，这种药物性去势作用使得在位与异位子宫内膜萎缩，从而减少EM术后复发。

2 GnRH-a防治EM的作用机制

从病理生理学角度来看，GnRH治疗EM可能通过多种机制联合发挥疗效。

2.1降低经血逆流 Bulletti等[8]对在位子宫内膜对EM复发的影响进行了队列研究，他们将28例EM患者分为两组，其中联合子宫内膜切除组给予腹腔镜异位病灶清除联合在位子宫内膜切除，对照组仅给予腹腔镜异位病灶清除，2年后观察两组患者的复发情况，结果显示联合子宫内膜切除组未见复发，而对照组中有9例复发。这证实了在位子宫内膜在EM复发中的作用，当经血逆流时，在位子宫内膜碎片可通过输卵管传递种植于盆腹腔。而GnRH-a 类药物在治疗期间会使子宫内膜萎缩，引起闭经及抑制出血等并发症，进而起到防治EM的作用。

2.2抑制排卵 有研究发现，EM患者的腹腔冲洗液中含有高浓度的肝素结合细胞因子，且应用GnRH-a 治疗的患者肝素结合细胞因子浓度明显低于未用药EM患者及正常人[9]。卵泡液中含有较高浓度的肝素结合细胞因子，作为一种生长因子，其具有诱导细胞增殖、血管生成等特性，在排卵时可随卵泡液移入至腹腔内，与异位子宫内膜的增殖及EM患者病情的发展存在密切联系[9]。由于GnRH-a类药物具有抑制促性腺激素进而抑制排卵的特点，故其可在一定程度上有效避免EM患者的病灶暴露于肝素结合细胞因子中，抑制异位病灶增殖及病情发展。

2.3抑制病灶出血 EM患者的病灶部位常发生出血现象，在其凝结进程中往往产生凝血酶，该酶与蛋白酶活性受体1相结合可共同刺激EM细胞增殖；同时凝血酶也可以借助不同的作用机制，增加与EM患者病情发展程度相关的基质金属蛋白酶的产生[10]。而GnRH-a类药物可有效避免EM患者病灶部位的出血，进而通过降低病灶部位与凝血酶结合的概率来达到治疗EM的目的。

2.4抑制子宫收缩 目前，对于EM是否为炎症疾病尚未统一。有文献报道，子宫通过机械性拉伸刺激子宫内膜间质细胞分泌炎症细胞因子(白细胞介素-8)，对子宫内膜产生相关病理生理学方面的影响[11]。也有学者发现，白细胞介素-8是EM发病的重要因素[12]。GnRH-a类药物在治疗EM患者时，可有效抑制其子宫的收缩程度，进一步影响子宫内膜的生物化学性能，抑制炎症因子的产生，进而减慢EM的发展。

2.5加快子宫内膜细胞凋亡、抑制血管生成 有学者认为，GnRH-a除了能通过经典的垂体分泌效应治疗EM外，还可直接作用于子宫内膜细胞，通过增加促凋亡蛋白、减少抗凋亡蛋白的表达及降低血管内皮生长因子和血管生成素水平，促进细胞凋亡、抑制血管生成，从而达到抑制子宫内膜细胞增殖的目的[13]。血管生成是子宫内膜组织生长的重要过程，GnRH-a不仅能直接促进在位子宫内膜细胞凋亡，且能抑制血管生成，减少在位子宫内膜异位的机会，进而阻碍EM发展。

3 GnRH-a在EM术后应用的必要性

EM诊治指南指出，单纯保守性手术治疗EM易导致患者后期疾病复发，术后1年复发率可达10%，术后2年可达20%，若术后不及时应用药物进行控制，不仅术后疗效难以维持，其复发的可能性也会明显增加[14]。有研究表明，EM作为慢性病需制订长期管理计划，以最大化药物治疗为目标，避免重复外科手术[2]。吴天玉和刘湘鄂[15]研究也指出，GnRH-a能有效降低EM腹腔镜手术患者的术后复发率，提高其妊娠率，增强手术治疗效果，这与张晓丽[16]关于腹腔镜手术联合GnRH-a治疗中重度EM具有较高的临床价值，且能在降低复发率的基础上提高妊娠率的结果相似。EM与不孕症关系密切，EM患者中不孕症的发病率高达40%～50%[17]，而不孕症妇女患EM的概率为20%～40%，是正常妇女的7～10倍[18]。因此，EM术后管理对于合并不孕症的妇女尤为重要。潘璐[19]的研究显示，对于EM合并不孕患者术后应用GnRH-a，术后妊娠率提高，且以术后1年内妊娠率的提高最为明显。胡燕和卢昆林[20]研究也发现，在腹腔镜治疗EM的基础上应用GnRH-a可有效改善患者的临床症状及体征，提高妊娠率及生育率，近期疗效较为显著。以上研究表明，合理使用GnRH-a能有效降低术后复发率，改善盆腔内环境，提高妊娠率和手术疗效。

4 GnRH-a在EM术后治疗中的应用

4.1GnRH-a的常规用法 GnRH-a在治疗EM时的使用方法为每4周1次，连续用药3～6个月或更长时间[14]。GnRH-a的半衰期较长，目前临床常用的亮丙瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林均为缓释剂，每次1针，皮下注射，通过体内持续释放药物保证有效浓度。有学者研究发现，在治疗EM时，延长GnRH-a给药间隔时间，同样能达到与传统治疗方案相同的临床疗效且治疗费用明显下降[21]。有研究指出，与EM患者在腹腔镜术后用GnRH-a治疗6个疗程相比，用GnRH-a治疗3个疗程不但能有效降低性激素水平，且对骨转换水平及围绝经症状影响较小，但治疗6个疗程对缓解痛经症状效果更佳[22]。

4.2GnRH-a联合其他药物 虽然GnRH-a类药物治疗EM作用突出，但在GnRH-a应用结束后，疾病可在短时间内复发。有研究指出，术后短期使用GnRH-a类药物，GnRH-a治疗结束后2年，其复发率可达33.33%左右[23]。因此，研究一种既能维持GnRH-a停药后的临床疗效，又能防止EM患者复发的新型疗法成为研究热点。

地诺孕素作为一种新型选择性孕激素受体激动剂，通过形成假孕状态起治疗EM的作用，无雄激素作用，副作用小。有研究表明，在GnRH-a(亮丙瑞林或戈舍瑞林4～6个月)治疗结束后，长期应用地诺孕素能有效维持GnRH-a停药后的临床治疗效果，且可更有效地控制地诺孕素用药早期阶段常出现的不规则出血[24]。

左炔诺孕酮宫内缓释系统是一种治疗EM安全有效的方案，尤其对无生育要求的女性。有文献报道，腹腔镜术后GnRH-a联合左炔诺孕酮宫内缓释系统较两者单独使用能有效降低EM复发率，延长患者的无病间期，同时能减轻患者的经济负担[23，25]。马银芬和陈萍[26]发现，在中重度EM患者保守性手术后用GnRH-a联合左炔诺孕酮宫内缓释系统进行巩固治疗，不仅可长时间缓解疼痛，降低术后复发率，减少不规则阴道流血，还可减少宫内节育器下移或脱落。可见，在EM患者腹腔镜术后联合使用GnRH-a与左炔诺孕酮宫内缓释系统，不仅能巩固和延长治疗疗效，在一定程度上还能弥补各自的不足，患者依从性好。

口服避孕药是最早用于治疗EM的激素类药物。有学者报道，在GnRH-a停止应用后，服用低剂量的口服避孕药1年，可最大限度地保持GnRH-a的临床疗效，同时还可有效避免EM的复发[27-29]。此外，有研究证实口服避孕药预防和治疗EM术后复发和疼痛可长期、连续应用[30]。

孕三烯酮为19-去甲睾酮甾体类药物，具有抗孕、雌激素及抗性腺效应，其通过抑制卵泡刺激素、黄体生成素，使体内雌激素水平下降，异位内膜萎缩，是一种假绝经疗法，由于其半衰期长，故服药间隔时间长。彭芳[31]的研究显示，GnRH-a联合孕三烯酮治疗EM，与单独使用GnRH-a治疗在腹腔镜术后复发率及妊娠率方面差异无统计学意义，但联合治疗更能减轻患者经济压力，经济条件欠佳患者可考虑。潘伟和俞磊[32]的研究也证实，GnRH-a联合孕三烯酮治疗EM不会影响临床疗效，且可显著减少单药治疗的不良反应和降低治疗成本。

米非司酮为孕激素受体拮抗剂，其在临床常用于药物引产术中。阎蓓等[33]研究指出，GnRH-a联合米非司酮能有效提高治疗EM的疗效，减少不良反应的发生。

以上结果均表明，单纯使用GnRH-a治疗EM虽可获得较好的治疗满意度，但在GnRH-a停药后如果联合使用其他相关药物，会使治疗效果得到进一步的改善和维持，同时也可以避免药物耐药的发生及减少各自药物的不良反应，并能在一定程度上减轻患者的经济负担，这也为临床有效治疗EM提供了新方法。

5 GnRH-a治疗EM的安全性分析

目前关于GnRH-a类药物，其主要不良反应为：低雌激素水平导致的围绝经期症状和骨质疏松，严重者可表现为骨质的丧失、骨密度降低及肌肉抽搐等。然而在临床治疗中，无论采取何种手术方式，还是使用何种药物，若长期采取某种单一的治疗方式，均可能会出现相应的不良反应。美国食品药品管理局推荐，GnRH-a单独用于治疗EM时最长使用时间为6个月，若超过6个月则需配合反加疗法[34]。有文献报道，使用GnRH-a治疗EM一段时间后，应采取反加疗法(即补充雌激素)，进而减少单独使用一种药物带来的不良反应[35-36]。目前，国内关于因使用GnRH-a而带来的不良反应报道较少。但国外有报道显示，EM患者在应用醋酸亮丙瑞林后发生过敏反应，随后应用戈舍瑞林，但用药2个月后又出现过敏反应[37]。这表明，当患者对GnRH-a中的一种药物有过敏反应时，应避免再次使用任何GnRH-a类药物。GnRH-a类药物的不良反应可通过联合反加疗法减少，且少数GnRH-a过敏案例并不具有代表性，因此GnRH-a在临床是安全的。

6 小 结

EM的出现给患者带来不同程度的影响，轻者可能会出现停经、月经不调等症状，重者可能会出现进行性痛经、盆腔痛及性交疼痛，甚至出现终身不孕，这在困扰无数个家庭的同时，也给临床医务工作者带来更多挑战。对于EM从最开始单纯的药物治疗，到后来的手术治疗，再到现在的药物配合手术治疗，临床医师一直在寻找一种适合我国育龄期妇女的最佳方案。其中，药物配合手术治疗是目前的研究热点。多数学者致力于GnRH-a的研究，该类药物无论是单独使用还是辅助手术治疗或联合其他药物，均能取得较满意的临床效果，但其价格较为昂贵，目前在国内无法广泛应用于临床治疗。GnRH-a有多种使用方法，其使用剂量及使用疗程或联合药物的不同，治疗效果均不一样。目前，关于GnRH-a最适宜的剂量仍存在争议，未来需进一步研究。