食物过敏进程中的呼吸道疾病

许雪梅，殷勇

(国家儿童医学中心 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心呼吸科，上海200127)

2005年6月28日，世界变态反应组织联合各国变态反应机构共同发起了对抗过敏性疾病的全球倡议，希望提高人们对过敏性疾病的知晓度，教育医师、患者和公众，强调过敏性疾病的高患病率和危害性，并将每年的7月8日定为世界过敏性疾病日[1]。过敏性疾病影响的人群庞大[2]，对个体而言，可能会降低生活质量，影响生活、学习和工作；对国家来说，显著可见的医疗负担和经济影响不容忽视，其中，哮喘和食物过敏引起的过敏反应最为严重[3]。随着儿童年龄的增长，过敏性疾病的表现会发生阶段性变化，食物过敏通常是这一进程的第一步。过敏性疾病在婴幼儿期表现为食物过敏、湿疹、特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)，儿童期逐渐出现过敏性鼻炎、哮喘，直至成年期，被称为“过敏进程”[4]。由于种种原因，我国及世界各国，尤其是发达国家，食物过敏患者数量不断上升[5]。儿童食物过敏对其健康有不利影响，需引起高度重视。对于过敏进程第一步的诊断是否及时，干预是否得当，直接影响过敏进程的发展。现就食物过敏进程与呼吸道疾病相关性的研究进展予以综述。

1 过敏进程

“过敏进程”最早于1973年被提出，描述了婴幼儿及儿童早期的特应症，预示过敏性疾病患病危险性的增加，通常首发症状为AD、湿疹和食物过敏，然后出现过敏性鼻炎及哮喘[4]。自20世纪90年代以来，这一概念已被普遍接受。婴儿湿疹通常在出生后2～3个月内出现，往往与食物过敏有关，出生后1年更加明显，哮喘常见于学龄前儿童，学龄期儿童多表现为过敏性鼻炎；儿童时期虽然湿疹和早期食物过敏(牛奶和鸡蛋)逐渐消失，但哮喘和过敏性鼻炎持续存在[4]。关于儿童过敏进程的研究主要来自欧洲和美国。德国一项出生队列研究跟踪调查了1 314例儿童(从出生至7岁)，评估和分析了AD的表现和自然病程，结果显示，早期AD(定义为2岁前发病)患病率为21.5%，这些早期AD患儿43.2%在3岁时完全缓解，38.3%有间歇性疾病，18.7%每年有AD症状，预后主要取决于疾病严重程度、特应性致敏、早期喘息和家族史，同时认为早期AD合并喘息与学龄期哮喘有关[6]。Carlsten等[7]证明，早发持续性AD与特应性致敏密切相关。近年研究提出了一种与过敏进程相关的AD表型，其特征为AD发病较早且持续存在，血清白细胞介素-13水平升高、特异性高，血嗜酸粒细胞比例持续高[8]。早期、严重、持续性AD是过敏进程的一部分。Ekbäck等[9]对患有湿疹的婴儿进行了前瞻性研究，结果显示，10岁时64%的儿童仍有湿疹问题，47%的儿童有过敏性鼻结膜炎，29%的儿童有哮喘，只有14%的儿童没有过敏症状。另一项研究招募了3 124例1～2岁的儿童，通过家长问卷调查跟踪随访了5年，结果发现，持久性的湿疹进一步发展为哮喘和过敏性鼻炎的可能性增加[10]。2016年，美国费城儿童医院对1 050 061例儿童进行了回顾性分析，是迄今为止规模最大的一项关于食物过敏、湿疹、哮喘、过敏性鼻炎的研究，该研究证明，食物过敏与哮喘和过敏性鼻炎的发生有关，对花生、牛奶和鸡蛋的过敏会显著增加患哮喘和过敏性鼻炎的发生风险，与对单一食物过敏的儿童相比，对多种食物过敏的儿童患哮喘和过敏性鼻炎的风险更高[11]。一项研究评估了经常喘息的学步儿童的特应性特征发现，这些儿童有持续哮喘的高风险，父母有哮喘病史、AD或两者兼有，在这一高危人群中，吸入性过敏原致敏患病率较高，提示空气过敏原可能在哮喘的早期发展中发挥重要作用[12]。一项关于免疫球蛋白E的横断面研究表明，食物(尤其是牛奶和鸡蛋)相关成分在早期被发现，而植物过敏原的特异性免疫球蛋白E则发现得较晚[13]。一项前瞻性研究对随机选取的276例丹麦儿童从出生随访到26岁，结果证明，食物过敏原致敏在婴儿早期最为普遍，而吸入性过敏原致敏在随后占主导地位[14]。这与临床病程一致，且幼儿主要患有湿疹和食物过敏，而哮喘和过敏性鼻结膜炎在儿童晚期和成年期占主导地位。研究显示，51.69%(46/89)的受试者存在持续性AD，患有持续性AD的早期学龄儿童呼吸道过敏性疾病的患病率高于婴儿期AD消失的儿童；很多中国儿童在婴儿期有食物蛋白过敏相关症状，这部分儿童在上学早期呼吸道过敏性疾病的发生率远高于国家同期水平；婴儿期食物过敏原检测阳性的儿童到了上学早期仅有40%仍对食物过敏原保持敏感；而在婴儿期接受吸入性过敏原筛查显示阴性结果的儿童在早期学校随访中，65.57%(40/61)的儿童对吸入性过敏原敏感，且空气过敏原致敏较食物过敏原致敏更为普遍，表现出更严重的过敏；该研究同时分析了影响过敏进程的潜在影响因素，多元logistic回归分析显示，持续性AD和家族过敏史是呼吸道过敏性疾病发展的独立危险因素[4]。在以上“过敏进程”中，过敏性疾病包括但不限于AD、湿疹、食物过敏、过敏性鼻炎、过敏性鼻结膜炎、哮喘，这些疾病给社会带来了巨大的经济负担，影响个体生活质量。食物过敏和哮喘患儿发生严重致死风险显著增加，其中以青少年群体风险最高[3]。

2 食物过敏与呼吸道过敏性疾病

2.1食物过敏 过敏性疾病并非新近发现，它已存在数千年，最早的报道可追溯至公元前2 641年的古埃及[15]。近年对于食物过敏的关注度越来越高，这与其发病率日益上升且成为威胁儿童健康的主要问题有关。食物是供人类食用经加工、半加工或未加工的物质，包括饮料、口香糖、食品添加剂和膳食补充剂等。仅作为药物、烟草制品和化妆品(如唇部护理产品)使用的物质不包括在内。食物过敏原是指食物中的特定成分，具有代表性的为蛋白质，有时也包括化学半抗原，可被过敏原特异性免疫细胞识别，引起特定的免疫反应，从而产生特征性症状。食物过敏定义为：在摄入给定的食物时由于特定的免疫反应对健康产生的可重复不良影响，包括皮肤、黏膜、消化系统、呼吸系统的不良反应，需与“食物致敏”和“食物不耐受”区分开。食物过敏通常是指在暴露于某种特定食物过敏原时，特异性免疫球蛋白E水平升高，但不引发临床症状；食物不耐受是指暴露于某种食物时出现相关消化道症状，但不累及免疫系统[16]。对于食物过敏的研究，以美国、德国、意大利和英国等西方国家研究较多。世界上最常见的食物过敏原为牛奶和鸡蛋，第三常见食物过敏原因年龄、地域和膳食结构而异，其中美国和瑞士是花生，德国和日本是小麦，西班牙是树坚果，以色列是芝麻，韩国是核桃[17]。牛奶、鸡蛋过敏虽然最为常见，但随着年龄增长可逐渐缓解，通常到学龄期便可消失；花生、坚果食物过敏较少见，但是大多数过敏者会终生受其影响[18]。2016年，美国费城儿童医院的大规模研究显示，花生过敏最常见，其次为牛奶、鸡蛋、贝类和大豆[11]。我国8个城市通过问卷调查获得的0～36个月婴幼儿食物过敏主要为鸡蛋、虾、鱼、牛奶、小麦、大豆和花生，不同年龄段过敏率有所差异[19]。

诊断食物过敏的金标准是食物激发试验，需要投入大量资源，并不适用于临床实践。大多数大规模研究依赖皮肤过敏原点刺试验或血清特异性免疫球蛋白E检测来确定患病率。虽然食物过敏是全世界许多国家儿童中最常见的慢性非传染性疾病之一，但缺乏关于该疾病负担的高质量数据，特别是在发展中国家。2012年，世界变态反应组织通过调查其所有成员国和一些邻国，收集了来自89个国家的数据，发现超过一半的被调查国家没有任何关于食物过敏流行的数据，只有10%的国家有基于食物激发试验的准确的食物过敏流行数据，其余约25%国家的数据主要基于父母报告的食物过敏诊断或症状，这被认为高估了食物过敏的流行程度；经食物激发试验证实，发达国家学龄前儿童食物过敏的患病率高达10%，中国学龄前儿童的食物过敏患病率约为7%，与澳大利亚和英国的学龄前儿童总食物过敏患病率(5%～10%)相当[5]。发达国家和发展中国家的食物过敏似乎均在增加，但缺乏高质量的对比数据。

过敏性疾病的临床表现通常遵循一个有序的发展进程。目前可能危及生命的食物过敏反应已成为一个重要的公共卫生问题。过敏性疾病的发生与遗传有关。大多数患有过敏性疾病的儿童，追问其病史可发现相关过敏性疾病家族史；父母双方患有过敏性疾病较一方患有过敏性疾病，其孩子患过敏性疾病风险可由30%～40%增至近乎80%[18]。全基因组关联研究强调了一些与特应性疾病相关的基因位点[20-21]。过敏性疾病的患病率迅速增加不能单纯从遗传角度解释。研究发现，与美国本土出生的孩子相比，美国非本土出生的孩子患过敏性疾病的概率降低，包括既往哮喘、当前哮喘、湿疹、花粉热和食物过敏；同时，在美国以外出生的孩子中，父母在外国出生的孩子患特应性疾病的概率显著低于父母在美国出生的孩子；然而，在美国以外出生的儿童在美国居住超过10年后，过敏性疾病的患病率迅速上升[22-23]。这表明，现代环境能促进过敏性疾病的发生。对于这一变化，有学者提出了卫生假说、屏障调节假说、微生态失调假说和病毒假说[18]。卫生假说认为，随着社会卫生的发展和生活条件的改变，接触细菌和寄生虫病的机会减少，没有感染的持续刺激，免疫系统开始对以前无害的环境抗原产生反应，故过敏性疾病越来越多[24-25]。屏障调节假说基于AD与异常的皮肤屏障有关，认为皮肤屏障的潜在破坏促进AD的发展；上皮和黏膜屏障通常表现出耐受、非炎症的免疫环境，如果屏障被破坏，其在修复过程中将激活辅助性T细胞2通路，使免疫反应偏向特应性[26]。微生态失调假说认为，微生物菌群失调可能是特应症形成的基础，且剖宫产、城市生活环境、配方奶喂养以及生命早期暴露于抗生素均与特应症增加有关[27]。婴儿早期严重呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)感染与持续性哮喘之间的密切关系于20世纪70年代首次被描述，抗RSV免疫球蛋白E是作为抗病毒免疫应答的一部分产生，抗RSV免疫球蛋白E水平与喘息风险相关；进一步的证据表明，辅助性T细胞2可能对RSV产生应答，RSV感染开始时嗜酸粒细胞增多也能积极预测喘息持续时间[28]，病毒假说因此形成。

2.2食物过敏与过敏性鼻炎 过敏性鼻炎与非过敏性鼻炎的症状难以区分，临床做出正确诊断依赖皮肤或血清的过敏试验阳性和临床病史支持，并非所有研究均能严格对其进行区分。若将非过敏性鼻炎但皮肤或血清过敏试验阳性而无相关临床病史患者纳入过敏性鼻炎，则其患病率会被高估；若患有过敏性鼻炎的患者并未寻求专科医师的帮助，则其患病率可能被低估。总之，各国报道的过敏性鼻炎发病率正逐渐升高。2010年我国儿童过敏性鼻炎患病率为10%[29]；一项前瞻性多中心研究发现，确诊为食物蛋白过敏的婴幼儿在学龄前期发展为呼吸道过敏性疾病的比例达47.32%(53/112)，经医师确诊的过敏性鼻炎比例高达43.75%(49/112)[4]。挪威的调查数据显示，1985—2008年7～14岁学龄期儿童过敏性鼻炎患病率由15.9%增至24.5%[30]。早期食物过敏儿童学龄期出现鼻部或支气管症状的比例显著高于健康儿童，且食物过敏发生的年龄越早，持续的时间越长(>1年)，发生过敏性鼻炎的风险越高(是短期食物过敏的3.4倍)；同时，对多种食物过敏以及曾出现严重过敏反应的患儿过敏性鼻炎的发病风险也会升高[31]。2016年，美国费城儿童医院的一项大规模研究显示，所有年龄段儿童过敏性鼻炎的患病率为19.9%，证明食物过敏与过敏性鼻炎的发生有关，在确诊食物过敏的患者中有35%继而患过敏性鼻炎；在主要食物过敏原中，对花生、牛奶和鸡蛋过敏明显的患者易导致过敏性鼻炎；此外，与单一食物过敏患者相比，多重食物过敏患者患过敏性鼻炎的风险增加[11]。

2.3食物过敏与哮喘 据估计，全球约有3亿(占总人口的4.3%)哮喘患者[2]，患病率因年龄、原国籍、性别、种族和社会经济地位而异。挪威1985—2008年7～14岁学龄儿童哮喘的患病率从7.3%上升至17.6%[30]。美国自1970年起哮喘患病率逐年增加，并以城市儿童显著，可能与城市特有的内部环境有关，如人群增加和室内过敏原(尘螨、蟑螂、小鼠和宠物皮屑等)，人在室内的时间越来越长，随之暴露于这些常年存在的过敏原水平也越来越高[18]。美国费城儿童医院的大规模研究显示，所有年龄段儿童的哮喘患病率为21.8%，食物过敏与哮喘的发生有关[11]。1990年、2000年、2010年，我国共组织了3次大规模的全国儿童哮喘患病率流行病学调查，结果显示，儿童哮喘平均患病率20年间连续大幅度上涨；流行病学调查显示，我国主要城市城区儿童哮喘总患病率为3.02%[32]。食物蛋白过敏的婴幼儿在学龄前期发展为呼吸道过敏性疾病的比例达47.32%，经医师确诊的哮喘比例为23.21%[4]。哮喘是发生致命性食物过敏反应的危险因素，而食物过敏是哮喘发病和死亡的高危因素，食物过敏与哮喘共患，且相互影响，使严重致死性过敏反应风险显著增加[31,33]。哮喘并存其他过敏性疾病(多数为食物过敏)的患儿口服糖皮质激素的用量、哮喘相关的急诊就诊率显著增加，而哮喘的有效控制时间缩短[34]；且更易激发危重哮喘发作，导致哮喘控制不佳及更高的发病率和住院率[35]。

3 食物过敏的回避与早期接触

20世纪90年代末和21世纪初的临床指南和建议均支持在高过敏风险婴儿的饮食中以及在妊娠和哺乳期母亲的饮食中排除过敏性食物，但21世纪前10年后期至今，避免在生命早期食用某些过敏性食物的建议被撤回[36]。2011年，日本食物过敏指南建议，不绝对避免摄入过敏原，但在正确识别致敏原的基础上尽量减少食物的摄入[16]；其最近更新的指南建议，患者应尽早循序渐进地食用致敏食物[37]。食物过敏中牛奶、鸡蛋最常见，其他常见的还有花生、坚果、鱼、虾等。对于婴幼儿牛奶蛋白过敏，学者建议早期回避，即母乳喂养儿母亲饮食严格回避含牛奶食物，配方喂养儿可使用深度水解配方奶，严格无牛奶蛋白饮食[38]。我国一项前瞻、随机、盲法、对照、多中心研究对食物蛋白过敏或牛奶蛋白过敏婴儿随机以氨基酸配方粉剂(纽康特)或大豆蛋白配方营养粉剂喂养12周，结果显示，两种配方奶均能缓解婴儿时期的过敏症状，随着喂养时间延长，以氨基酸为基础的配方奶在体重增长方面有优势，可能由于以氨基酸为基础的婴儿配方肠内营养粉剂吸收完全，利于生长发育，且氨基酸配方奶临床应用安全、耐受性好[39]。在预防过敏进程方面，德国婴儿营养干预研究调查了婴儿水解配方奶对有过敏家族史的学龄期儿童过敏表型的影响，结果显示，在预防哮喘和过敏性鼻炎方面水解配方奶与正常配方奶无差异[40]。

回避或早期接触哪种策略在预防食物过敏方面更有效一直不明确。在大多数食物过敏中，食物过敏原的主要暴露是通过摄入，但也有一些患者在皮肤接触或吸入食物蛋白后出现症状。关于食物过敏的特异性免疫治疗有口服、舌下和皮外免疫治疗，其中口服免疫治疗的研究最多。2015年对花生过敏的研究发现，早期花生的引入显著降低了花生过敏高危儿童发生花生过敏的频率，并调节了对花生的免疫反应，为花生过敏的早期预防策略提供了强有力的证据；该研究随机分配了640例患有高危特应性疾病(严重的湿疹、鸡蛋过敏或两者兼有)的婴儿，让他们在出生后11～60个月之前食用或避免食用花生，结果显示，与避免食用花生相比，早期摄入和定期食用花生可使花生过敏的发生相对减少70%～86%[41]。后续的研究表明，间歇性的食用并不会导致对花生耐受性的下降，对花生过敏的儿童从婴儿期到5岁期间经常食用花生，即使在1年不吃花生后，花生过敏的患病率也没有增加，这种保护作用似乎是持续的[42]。基于这些证据，目前食物过敏指南建议将引入花生作为一种主要预防策略推荐给高危婴儿[43]。关于常见的鸡蛋过敏，诊断明确后最有效的治疗方法为严格避免食用鸡蛋和含有微量鸡蛋的产品。除避免饮食外，蛋类过敏患者还需避免接种鸡蛋衍生的疫苗和药物，如在鸡胚液中开发的流感疫苗。口服免疫疗法对鸡蛋过敏也有一些有效研究。在2012年一项具有里程碑意义的研究中，Burks等[44]对40例5～11岁儿童进行了迄今为止规模最大的鸡蛋口服免疫治疗的随机对照研究，口服维持剂量为2 g蛋清粉，结果显示55%的患儿在10个月时脱敏，75%的患儿在22个月时脱敏；28%的脱敏患儿在停止口服免疫治疗2个月后，口服激发试验仍阴性，表现出持续无反应。口服免疫治疗可能使食物过敏治疗模式从避免过敏原转向主动免疫治疗。食品免疫治疗的目标仍存在争议，其有效性的证据仅限于研究背景，而非实际应用。虽然免疫疗法目前还不能作为常规治疗方法，但免疫疗法对食物过敏的治疗是有希望的。食物过敏与呼吸道过敏性疾病之间存在很强的相关性，这可能表明，在怀孕、哺乳期间及早干预饮食以及推迟摄入固体食物、早期的食物干预，或许可以降低过敏性鼻炎和哮喘的患病风险[31]。婴幼儿是食物过敏高发人群，寻找有效的防治食物过敏措施需要更多的研究支持。食物过敏干预对过敏进程中呼吸道疾病的影响需要更多的研究证实。

4 小 结

随着人类生活方式和社会环境的改变，过敏性疾病已成为21世纪影响人类健康的全球性疾病。科普宣传、媒体报道，使大众越来越了解、认识过敏性疾病。同时，越来越多的研究也证实了“过敏进程”。为防治过敏，国内外相关指南提出了很多对于儿童食物过敏的治疗建议(包括过敏食物的回避和早期接触)，但还需要更多的证据支持。根据以往的研究，针对早期食物过敏的干预一定程度上可以改善“过敏进程”，但也需要更多的研究证实。