心肾综合征中西医研究进展

金 川 杨书凤 李瑞环

天津市滨海新区大港医院 1 中医科 2 心内科 300450

心肾综合征(Cardio-renal syndrome，CRS)最早提出于 1951 年，当时提出时概念上仅指心力衰竭引起并伴有的肾功能不全[1]。荷兰学者2005年发现，心衰合并肾衰的发生率及死亡率呈逐年上升趋势。2008年欧洲学者明确了提出并统一了CRS的概念，即心脏或肾脏中某个器官发生急性或慢性病变引起的另一脏器急性或慢性病变。2010年，专家共识[改善全球肾脏病预后(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)和急性透析质量(Acute Dialysis Quality Initiative，ADQI)指导组]，明确提出 CRS的概念为：心脏或肾脏任意一个器官急性或慢性功能不全导致的另一器官急性或慢性损伤而引起的临床综合征。心肾综合征是心衰患者的最后结局，目前临床治疗手段不多，现将近几年中、西医的发病机制、治疗方法主要研究现状简要叙述如下。

1 心肾综合征西医发病机制研究现状

1.1 流行病学研究 流行病学调查结果显示，肾功能减退是心血管疾病发病和死亡率升高与的重要原因。美国急性失代偿性心力衰竭国家组织(Acute Decompensated Heart Failure National Registry，AD-HFNR) 通过观察研究10万例急性失代偿心力衰竭患者发现，急性失代偿心力衰竭患者伴肾功能不全的占比约30%，急性失代偿心力衰竭患者血肌酐(Scr)水平 >2.0mg/dl者约占21%[2]。这个庞大的数字激励着学者们不断探索着心肾综合征的进一步研究，有学者研究发现，约有63%的慢性心力衰竭(Chronic heart failure，CHF)患者存在 CRS[3]，而慢性肾脏病(Chronic kidney disease，CKD)患者中约有40%死于心血管疾病[4]。

1.2 发病机制 CRS的发病机制较为复杂，目前较公认的 CRS发病机制主要包括：(1)交感神经系统(Sympathetic nervous system，SNS)过度兴奋；(2)肾素—血管紧张素—醛固酮系统(Renin-angiotensinaldosterone system，RAAS)过度激活；(3)血流动力学障碍、氧化应激、炎性反应、贫血及分子信号通路异常等。具体病理变化主要为：心衰患者由于心输出量下降明显，身体各组织器官灌注呈显著减少状态，为确保重要部位供血，RASS系统代偿性激活，从而导致全身血管收缩、体液潴留，心脏负荷进一步加重，进一步加剧心衰，病情进一步发展，心室结构发生改变，心衰不可逆。一般认为，血管收缩引起肾血管灌注压降低和血流量减少是心衰合并肾功能损伤的重要特征，也是心肾互损的重要机制。高血压、高血脂、 糖尿病以及动脉粥样硬化又通常被认为是心功能衰竭和肾功能衰竭共有的致病因素[1]。

2 中医“心肾相交”理论的溯源及研究现状

2.1 “心肾相交”理论溯源 心肾相交理论，其理论雏形源于《内经》，最早始于心肾水火理论，是中医学重要的理论之一。唐代孙思邈所著《备急千金要方》所述：“夫心者，火也；肾者，水也。水火相济。”标志着“心肾相交”理论的正式确立，此论述说明了心肾的水火关系。清代张锡纯《医学衷中参西录》叙述“：心，阳也，而中藏血液；肾，阴也，而中藏相火，阴中有阳，阳中有阴。”有学者认为，此论述也是心肾之阳互相交通、温煦的理论源泉。

因此，心肾相交理论即是心与肾所保持的上下、阴阳、水火相交、既济的生理状态。传统意义上，心肾相交主要表现两个方面：(1)心阳向下温通肾阳；(2)肾阴上济滋润心阴。因此，一般情况下，心的阴阳平衡之表现，除心的功能正常外，还需得到肾的协助其阴阳平衡才能实现；同样，肾中阴阳的平衡亦需得到心的帮助，才能使得肾之阴阳消长相得益彰。这其中，心阳下注于肾阳，使肾水不寒，使水液正常代谢；肾阴能够上济心阴，也是心阳不亢主要的原因，这种阴阳平衡反映出心肾互济的总体特点。首先，心肾作为人体的至阴和元阳，它们之间是存在对立统一的关系，共同维持人体的阴阳和平，水火既济的协调关系，是心肾平衡的一种生理状态。心主血藏神，肾主骨生髓藏精，五脏六腑功能正常，心、肾相交才能维持人体正常生命活动。与此同时，心主君火，肾主命火，君火在上为阳气之用，命火在下为阳气之根，君火命火相得益彰，君火为命火之统率，命火为君火之根基[5]。

心肾不交、水火不济是与生理状态相对的病理状态。心肾不交是心肾两脏之间正常的阴阳、水火、升降既济失调所表现出的一系列病理变化及临床症状。宋代严用和所著《重订严氏济生方》中强调“心火上炎而不息，肾水散漫而无归,上下不得交养，心肾受病，心受病者令人遗精白浊，肾受病者亦令人遗精白浊。此皆心肾不交，关键不牢所致也”首先提出此论述，据此，心肾不交，水火不能相互既济人体阴阳失调，五脏六腑失养，重则必阴阳离决而亡。

2.2 “心肾相交”理论的临床应用 中医学无心肾综合征(CRS)的定义,根据其心衰合并肾功能衰竭的临床表现,应属于中医学“喘证”“心悸”“水肿”等诊断。如前所述，中医学从心肾相交理论认识心肾同病历史悠久,“心肾相交”是对心和肾生理功能的高度概括，而心肾不交则是心肾失去协调关系的病理表现，可以认为，“心肾综合征”是心肾不交在临床中最为直接的体现。从六经辨证角度看，心、肾同属“少阴”，CRS的发生和发展是少阴为病，温煦无力，水气蒸腾失常，气化不利，水气停积而成；阳气虚衰无法推动血液运行，血脉停滞而成瘀,临床上相关方剂的治疗作用确实有效[6-7]。故可以认为心肾不交是CRS的发病的关键，交通心肾法可以认为是治疗CRS的重要治法[8]。基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白-9是导致心衰患者心室重构的重要物质，研究发现，淫羊藿[9]总黄酮对心衰大鼠基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白-9的酶活性均有抑制作用，从而认为淫羊藿有助于改善心衰大鼠的心肌重构。人参二醇皂苷[10]对心肌梗死后心室重构大鼠基质金属蛋白酶-2、-9有显著降低作用，同时增加组织抑制因子-1的表达，提示人参对能够逆转大鼠心肌梗死后的心室重构。这些研究对应用通过温肾阳的治法，从而起到心阳得煦，缓解患者病情发展，控制心肾综合征的发展提供了重要依据。

3 中、西医心肾综合征治疗的现状

3.1 实验室检查研究现状 心肾综合征预后差，临床治疗手段不多，因此自提出即受到心脏内科医师的广泛关注。从现代医学角度，心脏和肾脏之间相互作用、关系复杂，同时CRS发病机制尚在逐步深入研究中，尚无特异性指标可对综合征的发生发展做前瞻性的预判。但由于其发病与神经、体液因素相关，因此多年研究也有证据证明，一些分子水平的变化和细胞因子，有帮助判断心肾综合征的病情的发展和预后的可能。例如：肌钙蛋白、血清胱抑素C、B型尿钠肽(BNP)和NT-pro-BNP、基质金属蛋白酶等。其中肌钙蛋白、血清胱抑素C、B型尿钠肽(BNP)和NT-pro-BNP，是判断心肾综合征转归的重要指标，基质金属蛋白酶与心肌细胞纤维化、重塑发生机制有密切的联系[11-12]。

3.2 西医药物治疗 西医治疗仍然处于初期对症的探索状态，用药方面主要针对提高肾脏灌注以改善肾功、阻断心脏和肾脏的互损，达到延缓心肾综合征患者脏器结构改变和衰竭的目的，具体用药包括前列地尔、羟苯磺酸钙、左卡尼汀等，而新活素、ACEI和ARB联合多巴胺改善心功能的同时转变此类患者的利尿剂抵抗[13-14]，目从而改善RAAS系统，但目前疗效并不满意。

3.3 中医治疗现状 中药注射液方面主要为活血制剂的应用，如丹红注射液，其主要有效成分中丹参酮和红花黄色素，分别对改善心肌收缩力，增加心输出量，降低血清中白介素-6、肿瘤坏死因子等，抑制醛固酮合成，提高肾小球滤过率；和降低胱抑素C的作用[15]从而改善心、肾功能。顾俊英等[16]研究发现，丹参酮可增加一氧化氮含量，降低内皮素-1、血栓素A2含量，从而达到扩张血管，改善工作的作用。这些研究进一步阐述了丹参酮改善CRS患者心肾功能的机制。也提示了，活血化瘀是中医改善心肾功能的重要治法之一。

近年来中药复方制剂用于心肾综合征的研究很多，杨雪卿等应用络风宁2号颗粒治疗心肾综合征，认为该方提高心肾综合征患者生活质量的疗效显著，降低血液中BNP和半胱氨酸蛋白抑制剂C的含量，从而改善患者的心肾功能；他们还对该方进行了拆方处理，并对比全方及拆方(风药组、去风药组)的临床疗效，结果表明，络风宁2号全方疗效优于拆方疗效。说明祛风通络、益气温阳、活血利水也是治疗心肾综合征的有效方法[17-19]。中西医结合心衰指南推荐用药，“芪苈强心胶囊”在用于治疗心衰患者的研究方面也有关于心肾综合征的论述，部分学者认为其具有改善心肾综合征患者NYHA 心功能分级,提高6min步行距离及LVEF，同时降低NT-pro-BNP及胱抑素C水平，多靶点发挥作用,改善心肾功能效果明显[20]，这是通过“治心”而起到“治肾”作用的具体体现，有学者运用温阳利水方治疗早期Ⅱ型心肾综合征，疗效确切。研究表明，该方可显著降低患者BNP和Sys-c的水平，改善症状，延缓或逆转病情[21]。临床报道治疗作用确实，但对于心肾相交理论方面的机制研究不多。

总之，心肾综合征作为心衰患者的最后归宿，目前无论从西医指南或者中医药治疗方面，尚无标准论述。心衰中西医结合指南中所推荐使用的中成药，均为针对“心”的治疗，组方用药中并无“心肾相交”理论的体现，通过大量的对于中医理论实践和总结，我们认为，“心肾相交”理论可望支撑早期心肾综合征的治疗，恢复患者“元气”，对于“君火”的温煦起到至关重要的作用，与此同时，君火功能的恢复又进一步使得“元阳得复”，心肾同治，中医脏腑功能上的恢复能够延缓甚至改善心脏和肾脏器官结构上的变化。

近些年，社会逐渐老龄化趋势进一步显现，慢性的心、肾疾病发病率必然上升。一般情况下，临床确诊的心肾综合征患者往往已有肾脏损害，单独治“心”或者“治肾”治疗效果均较差，提示预后不良。因此，如何早期发现及预防心肾综合征的发生和发展显得尤为重要。根据上面分析我们知道，采用中、西医结合的方法，依据“心肾相交”的理论，可以对心肾综合征患者形成多靶点、多层次、多环节的治疗，理论上科延缓疾病的进程，提高生活质量，使临床疗效显著提高。但同时也需要将此理论大量用于实践，在实践中总结“心肾相交”理论用于治疗心肾综合征的效应机制，才能真正为临床服务。