趋化因子CXCL16与冠状动脉粥样硬化的研究进展

1 CXCL16的概述

趋化因子是由多种细胞分泌的小分子可溶蛋白质，起初因能够使细胞趋化性运动而被人们发现[2]。趋化因子系统十分复杂，涵盖超过50个配体与25个受体[3]，主要分为4个亚家族：CXC、CC、C、CXC3C[4]。

1.1 CXCL16的结构、分布及功能 CXCL16具有4个结构域：趋化因子功能结构域、疏水性跨膜区、短脂质尾序列以及间隔区。间隔区富含丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸，这是黏蛋白结构域的标志。CXCL16被分解素样金属蛋白酶(ADAM)10或ADAM17切割后，形成可溶型CXCL16(sol-CXCL16)[5]。sol-CXCL16能够分泌化学性物质发挥诱导作用，促使T细胞与自然杀伤T(NKT)细胞等向炎症损伤部位迁移[6]。

CXCL16主要在巨噬细胞、B细胞、树突状细胞、角质形成细胞以及内皮细胞中表达[5]。CXCL16是受体CXCR6的唯一配体，具有趋化因子、黏附分子以及清道夫受体的功能，能够调节炎症、组织损伤和纤维化[7]。CXCL16作为磷脂酰丝氨酸(PS)和氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的清道夫受体，有助于细胞对细菌的吞噬[5]。

1.2 CXCL16的受体 CXCR6是典型的七跨膜蛋白[5]，主要在T细胞、B细胞、NKT细胞以及树突状细胞中表达[8]，可以与CXCL16专一性结合，接受CXCL16的趋化指令，促使免疫细胞向炎症损伤部位迁移[9]。

2 CXCL16的调控因素

Lehrke M等[10]选取了6名志愿者作为研究对象，静脉注射内毒素3ng/kg，24h后采集血液样品，并通过酶联免疫吸附测定(ELISA)检测CXCL16水平。结果表明，内毒素血症能够诱导CXCL16的表达。Wågsäter D等[11]将主动脉平滑肌细胞置于培养基中培养，待细胞发生接触抑制后，将其与脂多糖(LPS，100ng/ml)孵育6、24、48、72和96h，并通过ELISA检测CXCL16水平。结果表明，LPS使CXCL16水平增加了2倍，证实LPS能够诱导CXCL16的表达。Tenger C等[12]以7周龄雄性重症联合免疫缺陷(SCID)合并载脂蛋白E基因缺陷(apoE-/-)的小鼠为实验对象，随机分为对照组与实验组，对照组腹腔注射用磷酸缓冲液与牛血清蛋白组成的缓冲液(PBS-BSA溶液)，实验组腹腔注射白细胞介素-18溶液(IL-18溶液，使用PBS-BSA溶液稀释)，每周3次，持续7周，在14周龄时实施安乐死并分析AS病变情况。结果表明，在缺乏T细胞的情况下，IL-18仍然能够加速AS的发展，诱导CXCL16的表达。

3 CXCL16对AS的双重作用

作为清道夫受体家族成员，CXCL16能够适当地将有害物质从血管壁清除，起到抗AS的作用。但巨噬细胞同样能够借助其细胞表面的CXCL16，不断摄取ox-LDL，导致泡沫细胞的形成以及AS早期病变。

3.1 CXCL16对AS的抑制作用 Aslanian AM等[13]选取了CXCL16缺陷(CXCL16-/-)小鼠为研究对象，进行大量实验研究后发现CXCL16在体内介导的清道夫受体活性具有AS保护作用。

3.2 CXCL16对AS的促进作用 Minami M等[14]发现CXCL16在颈动脉内膜切除术(21例)以及定向冠状动脉内斑块切除术(11例)的手术标本中高度表达，推测CXCL16可能参与体内巨噬细胞对ox-LDL摄取过程与随后泡沫细胞的转化过程，在AS病变形成中起重要诱导作用。

4 CXCL16与斑块稳定性

斑块的稳定性与CAS的发展密切相关，不稳定的斑块容易发生破裂，导致疾病的进一步恶化。因此，治疗CAS的同时应预防斑块的破裂[1]。

4.1 CXCL16影响斑块稳定性的可能机制程红等[15]选取了96例CHD患者为研究对象，分为正常对照组(冠状动脉造影阴性)、ACS组以及SAP组，于入院24h内抽取外周静脉血，采用ELSIA检测CXCL16、基质金属蛋白酶(MMP)以及核因子-κB(NF-κB)水平，根据检测所得结果进行相关性分析。在该结果显示，ACS组与SAP组的CXCL16、MMP以及NF-κB水平明显高于正常对照组，推测CXCL16可能通过NF-κB调节MMP水平进而影响斑块的稳定性，介导冠心病的发生与发展。

4.2 CXCL16的斑块稳定作用 Mitsuoka H等[16]以17例ACS患者以及89例非ACS患者为研究对象，通过ELSIA检测CXCL16水平并进行多因素回归分析。结果显示，ACS患者CXCL16水平明显低于非ACS患者，肌钙蛋白T、高敏C-反应蛋白(hsCRP)等与CXCL16水平不相关，CXCL16可能具有稳定斑块的作用。

4.3 CXCL16的斑块去稳定作用詹莉[17]选取了90例以胸痛为主要症状的患者为研究对象，分为对照组(狭窄程度<20%)、ACS组以及SAP组，于入院24h内抽取外周静脉血，通过ELISA检测CXCL16水平，根据检测所得结果进行相关性分析。结果表明，ACS组CXCL16水平最高，SAP组次之，推测CXCL16不利于斑块稳定性的维持，对CAS有一定促进作用。

5 CXCL16与CAS及其并发症

5.1 CXCL16与CHD Xing J等[18]选取了80例CHD患者(CHD组)和50例健康受试者(对照组)为研究对象，通过计算机断层扫描(CT)和冠状动脉造影检测斑块的存在，通过冠脉狭窄程度积分(Gensini法)评估CHD组的疾病严重程度，通过ELISA检测各组血清CXCL16和TNF-α水平，以探讨CXCL16、TNF-α与CHD严重程度之间的相关性。结果显示，CHD组血清CXCL16和TNF-α水平显著高于对照组。CHD组斑块患者血清CXCL16水平明显高于CADH组无斑块患者，但两组患者血清TNF-α水平无显著差异。CXCL16水平与疾病严重程度呈显著正相关，但TNF-α水平与疾病严重程度之间无显著相关性。

5.2 CXCL16与ACS 诸葛欣等[19]选取了204例老年男性为研究对象，分为对照组、SAP组和ACS组，并对血清CXCL16和各项生化指标进行检测分析，以探究CXCL16水平与ACS严重程度的相关性。结果显示，ACS组CXCL16水平明显高于对照组和SAP组，CXCL16水平与ACS严重程度相关。

5.3 CXCL16与慢性心力衰竭(CHF) 王宇亮等[20]选取了96例CHF患者(心衰组)和同期入院的96例健康者(对照组)为研究对象，并按照纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级将心衰组分为Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级，在患者入院后，收集指标数据，同时通过ELISA检测CXCL16水平，根据所得数据对CXCL16水平与CHF的关系进行研究分析。结果显示，心衰组CXCL16水平明显高于对照组，且与心功能分级成正相关，推测CXCL16可能参与CHF的发生和发展。

6 CXCL16基因多态性

CXCL16作为CAS的潜在生物标志物，其基因多态性与冠状动脉狭窄的严重程度、冠状动脉疾病(CAD)的发病风险等密切相关。

6.1 CXCL16基因多态性与CAD Huang M等[21]选取了1 176例冠状动脉疾病患者与850例正常受试者为研究对象，探索了CXCL16基因中常见的5个单核苷酸多态性(SNPs)位点与我国汉族人群冠状动脉疾病发病风险的关系。结果显示，rs225033、rs2304973、rs2277680以及rs2277680的分布在冠状动脉疾病患者与正常受试者间并无明显差异，而rs3744700的基因型频率以及等位基因频率差异明显，推测rs3744700与我国汉族人群冠状动脉疾病的发病独立相关，可能对冠状动脉疾病的发展有促进作用。

6.2 CXCL16基因多态性与冠状动脉狭窄 Lundberg GA等[22]对CXCL16的第四外显子的基因多态性位点(181Ala/Val)与冠状动脉狭窄严重程度之间的关系进行研究后发现，V等位基因的出现频率与冠状动脉狭窄严重程度正相关，推测CXCL16参与CAS进程并促进冠状动脉狭窄。

6.3 CXCL16基因多态性与CHD Tian J等[23]以90例CHD患者(病例组)与80例对照受试者(对照组)为研究对象，探讨了PPARG、AGTR1、CXCL16以及LGALS2的基因—基因相互作用，并进一步研究基因多态性与CHD之间的关系。结果表明，病例组与对照组的基因型以及等位基因分布均有显著性差异，PPARG rs1152002，AGTR1 rs5186，CXCL16 rs3744700和LGALS2 rs7291467多态性可能与CHD的发展密切相关，并且这些易感基因之间存在相互作用。

6.4 CXCL16基因多态性与心肌梗死(MI) Xu S等[24]以275例MI患者以及670例对照受试者为研究对象，对CXCL16基因中的4个标签单核苷酸多态性(tagSNPs)位点进行基因分型，以探讨CXCL16基因多态性对个体MI易感性的影响。多因素逻辑回归分析结果显示，rs1050998的C等位基因和CC基因型与MI风险增加有关，rs8123的C等位基因与MI风险降低有关，其他两个tagSNPs(rs2304973以及rs3744700)则与MI没有显著影响。