新型冠状病毒肺炎(COVID-19)抗病毒药物治疗进展

苏广胜综述 谷秀审校

2019年12月湖北省武汉市出现不明原因肺炎，我国科学家于2020年1月7日从患者体内分离出新型冠状病毒(2019 novel coronavirus ，2019-nCoV)，并对2019-nCoV进行基因组测序。2019-nCoV的基因序列与非典型性肺炎病毒(SARS coronavirus，SARS-CoV)相似程度至少达70%，国际病毒分类委员会正式命名为SARS-CoV-2。国家卫健委采取了非常适当和及时的应对措施，包括及时发现病例，并对目前已隔离的患者进行回顾性调查。目前关于新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的临床信息非常有限，尤其是新型冠状病毒肺炎治疗方面。由于新型冠状病毒肺炎传染性强，无效果明确的治疗药物，因此尽快找到有效的治疗药物非常有必要。本文旨在对目前新型冠状病毒肺炎的抗病毒治疗药物进行归纳、总结，为临床实践提供依据。

1 临床特征及病理学特征

新型冠状病毒属于β组的冠状病毒，目前研究显示与蝙蝠SARS冠状样病毒同源性达85%以上。人群普遍易感，经呼吸道飞沫和接触传播。感染后以发热、干咳、乏力为主要表现，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和凝血功能障碍等。多数患者预后良好，但高龄患者及合并慢性基础疾病的患者预后不佳。截止目前为止，无针对COVID-19的疫苗和抗病毒药物。

针对COVID-19死亡患者的病理报告显示，患者死亡前有肺泡弥漫性损伤并形成透明膜，并伴有肝脏中度微血管脂肪性变性，在肝小叶汇管区发现轻度活动性炎性反应。心脏组织除有少量单核炎性细胞浸润外，无其他实质性损害。此外，患者体内T细胞过度激活，表明体内免疫损伤严重。

2 目前临床上经验性治疗COVID-19的药物

依据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》，针对新冠肺炎现阶段可选用的抗病毒治疗药物分为以下3类。

2.1 已用于治疗其他病毒感染的广谱抗病毒药物

2.1.1 干扰素α:干扰素α是一种由白细胞产生的低分子蛋白，具有多种生物活性，其中一种重要的生物活性就是广谱的抗病毒作用。干扰素α在病毒复制的不同阶段发挥抗病毒作用，包括入侵、脱壳、转录、翻译的起始及成熟、组装及释放过程。2003年国外研究证明干扰素α对SARS-CoV有抗病毒作用[1]。2015年国外研究发现干扰素α可以预防MERS-CoV感染，同时在感染早期可以有效抑制病毒[2]，2019年国内学者何密鲁等[3]进行的一项临床研究，共纳入46例甲型流感病毒肺炎患儿，对照组给予常规治疗，观察组在常规治疗基础上给予注射用干扰素α雾化吸入，试验结果显示，观察组患儿咳嗽、呼吸困难、肺部啰音消失及退热时长均明显短于对照组，从而得出结论，注射用干扰素α雾化吸入可以改善临床治疗效果。此外，从2003年至今，诸多文献报道干扰素α对SARS-CoV、MERS-CoV等病毒具有广谱抗病毒作用[4-5]。SARS-CoV-2的基因序列与SARS-CoV相似程度至少达70%，因此目前指南中也提到COVID-19治疗采用干扰素α雾化吸入，推荐程度为低级别[6]。

2.1.2 阿比多尔：阿比多尔是一种非核苷类广谱抗病毒药物，在中国用于甲型、乙型流感病毒导致的上呼吸道感染，它能够抑制病毒对于宿主细胞的黏附并阻止其侵入人体细胞内部，同时可促进人体干扰素的合成，从而可以预防流感病毒侵袭，治疗流感病毒感染。曹瑜[7]进行了一项阿比多尔片治疗急性呼吸道病毒感染有效性的研究，共纳入96例患者，对照组48例，给予利巴韦林治疗，观察组48例，给予阿比多尔治疗，试验结果显示观察组总有效率为93.75%，明显高于对照组，表明阿比多尔治疗急性呼吸道病毒感染疗效显著。2018年国内的一项研究表明阿比多尔具有体外抑制MERS-CoV的作用[8]。2020年2月份，我国李兰娟院士团队，经过初步体外细胞试验，得出结论，与无处理药物的对照组相比，阿比多尔在较低浓度时可以有效抑制冠状病毒，可达到对照组的60倍。目前阿比多尔被列入《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》。

2.2 筛选数据库依据作用机制寻得潜在抗SARS-CoV-2药物

2.2.1 洛匹那韦/利托那韦：洛匹那韦/利托那韦是一种治疗艾滋病病毒感染的药物，洛匹那韦可以抑制艾滋病病毒复制过程的一个关键“蛋白酶”，但是洛匹那韦在体内很快会被肝药酶(主要为 CYP3A)分解；而利托那韦也是一种蛋白酶抑制剂，它可以强效抑制肝药酶 CYP3A，从而提高洛匹那韦血药浓度，因此二者合剂可以加强对抗艾滋病毒的能力[9]。研究发现洛匹那韦能抑制SARS-CoV主蛋白酶Mpro。2003年SARS流行期间，中国香港学者发现洛匹那韦/利托那韦合剂能降低急性呼吸窘迫综合征发生率及病死率[10]。在FDA批准的药物数据库中筛选出对MERS-CoV有抑制作用的药物时，发现洛匹那韦在低浓度即可以抑制MERS-CoV活性，并且有研究显示洛匹那韦/利托那韦可以降低感染MERS-CoV狨猴的病死率[11]。因此提出了采用洛匹那韦/利托那韦经验性治疗COVID-19。洛匹那韦/利托那韦也被国家卫生健康委员会列入《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》。

2.2.2 氯喹：氯喹与磷酸成盐,制取氯喹磷酸盐,起初它是一种主要用于控制疟疾的药物,也具有一定的抗阿米巴原虫作用。同时有试验表明对某些自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、红斑狼疮、肾病综合征等亦有一定的作用[12-13]。氯喹已经在临床上使用了70余年，最近有报道称氯喹具有潜在的广谱抗病毒作用，它可以通过提高溶酶体内的pH，从而阻止了病毒与细胞融合，进而阻断了病毒感染人体细胞。同时有研究表明，它可以干扰SARS-CoV细胞受体的糖基化，从而发挥抗病毒作用。SARS-CoV-2感染流行后，武汉病毒研究所进行了体外试验研究，探索其为有效的抗SARS-CoV-2药物。研究成果表明氯喹除了上述两种抗病毒机制以外，在SARS-CoV-2入侵细胞后继续发挥抗病毒作用。氯喹除了抗病毒作用，还具有免疫调节活性，可加强抗病毒作用。简而言之，氯喹在病毒入侵前及入侵后都发挥着抗病毒作用[14]。因此《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》中新增试用抗病毒药物磷酸氯喹。

2.2.3 利巴韦林:利巴韦林是一种嘌呤核苷类似物，是一种广谱抗病毒药物，主要用于治疗呼吸道合胞病毒(RSV)感染以及与干扰素联合使用治疗丙型肝炎。在2003年SARS流行期间，被用于治疗SARS-CoV感染，可明确降低病死率和气管插管比例[15-17]。Almekhlafi等[18]进行的一项队列研究表明，利巴韦林对MERS-CoV感染有一定治疗效果。Omrani等[19]进行的一项回顾性队列研究，纳入了所在医疗中心2012年10月23日—2014年5月1日确诊MERS-CoV病毒感染及伴发肺炎且需要辅助通气治疗的患者共44例，所有患者接受一般支持治疗，2013年9月16日后确诊患者(20例)给予利巴韦林口服联合皮下注射α干扰素，试验结论表明，在严重的MERS-CoV感染患者中，利巴韦林和干扰素α-2a治疗可显著提高患者14 d的生存率。新型冠状病毒肺炎流行后，我国学者研究发现，利巴韦林在病毒进入细胞后发挥抗病毒作用，初步体外试验结果证明，利巴韦林可以抑制人体细胞株感染SARS-CoV-2[14]。根据以上证据，《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》中建议利巴韦林与干扰素联合应用。

2.3 根据SARS-CoV-2基因序列研制抗SARS-CoV-2特效药物 重新研发抗病毒药物，需要大量的人力、物力，最重要的是需要经过体外试验、体内试验及临床试验，需要很长一段时间才能成功应用于临床，对目前的疫情来说获益不大。但也应当看到，随着疫情解除，该病毒可能变异为与普通流感类似的冠状病毒，长期在人际间传播。因而亦需稳步推进对抗SARS-CoV-2特效药物及疫苗等的研发工作。

瑞德西韦(remdesivir)是一种广谱抗病毒核苷类似物，它通过抑制RNA依赖性的RNA聚合酶，较低浓度时就可以抑制病毒的胞内复制。多项体外试验研究表明，瑞德西韦对多种人类及动物的冠状病毒有抑制作用[20-22]。一项关于瑞德西韦对抗SARS-CoV的动物体内研究显示[23]，瑞德西韦可以降低感染SARS病毒小鼠肺内病毒水平，减少病毒导致的肺功能损伤。同时也有研究表明[24]，在小鼠感染MERS-CoV前，给予瑞德西韦可以降低病死率，明显减少小鼠肺部出血，减少肺部病毒量。

以上研究证明瑞德西韦对冠状病毒有广谱抗病毒作用，包括SARS-CoV、MERS-CoV。SARS-CoV-2基因组及被感染患者的临床表现与SARS-CoV、MERS-CoV相似，因此推测瑞德西韦针对SARS-CoV-2可能有效。美国对首例COVID-19患者于住院第7天应用了瑞德西韦，临床症状得到明显改善[25]。值得说明的是，该药针对埃博拉病毒只进行了Ⅱ期临床试验[26]，因此其对SARS-CoV-2感染的治疗效果有待进一步临床试验。

2.4 传统中医药治疗COVID-19的探索 具有中国特色的中药在治疗既往病毒性传染病暴发时发挥了重要治疗作用，因而在本次新型冠状病毒肺炎流行期间再次受到了关注。连花清瘟胶囊中包含多味具有抗病毒作用的中药成分(如甘草)。已有研究证明甘草的提取物甘草酸可抑制病毒的复制，并已在临床上治疗HCV感染。2003年SARS流行后，为防止再次爆发流行，我国军事医学科学院微生物流行病研究所专家朱舜亚等[27]完成的一项体外试验研究表明连花清瘟胶囊有较好的抗SARS-COV 效果。Ding等[28]等结合了细胞毒性及抗病毒特性研究了连花清瘟在治疗呼吸道感染病方面的作用。在动物实验中，在使用连花清瘟治疗后，小鼠体内的流感病毒(如高致病性H7N9禽流感)基因表达被抑制，使其增殖受阻。连花清瘟还降低了实验小鼠肺部的病毒滴度及感染早期的细胞因子炎性水平。多项研究表明，连花清瘟可作为应对多种流感病毒的广谱抗病毒药物。

2020年2月武汉科技大学附属普仁医院程德忠等[29]进行了回顾性研究，分析了54例新型冠状病毒肺炎患者，常规治疗基础上加用连花清瘟胶囊，得出结果总有效率为81.6%，表明连花清瘟胶囊可明显缓解新型冠状病毒肺炎普通型患者咳嗽、发热、发力等症状。同时期武汉科技大学附属华润武钢总医院吕睿冰等[30]的回顾性研究发现，连花清瘟胶囊可以明显改善新型冠状病毒肺炎临床诊断病例的症状，降低转为重型病例的比例，同时可缩短发热时间。以上研究成果揭示了连花清瘟胶囊作为复方中药制剂在新型冠状病毒肺炎及SARS治疗方面的特色优势。因此，第六版方案中提到在医学观察期如患者有乏力伴发热症状，给予连花清瘟胶囊治疗。

此外，在《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》中对确诊病例的治疗还推荐“清肺排毒汤”，针对轻型及普通型患者亦有很好的疗效。

3 小 结

根据既往的文献报道及研究成果，以及SARS-CoV-2感染流行以来进行的实验室研究，干扰素α、阿比多尔、洛匹那韦/利托那韦、磷酸氯喹及利巴韦林等药物目前可应用于新型冠状病毒感染临床治疗，均在《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》提及，中药连花清瘟等复方抗病毒药物亦有很好的疗效。但是上述药物在治疗新型冠状病毒感染的临床效果尚缺乏大规模临床研究，因此在使用上述药物的过程中，既是探索的过程，也是积累治疗经验的过程。在使用上述药物前应仔细评估患者的各项临床指标，在药物治疗过程中注意有无严重不良反应发生，如发生严重不良反应及时停药，并给予对症治疗。