肝功能评价指标的临床应用进展

帕成周综述 邬善敏审校

肝脏具有维持代谢平衡、免疫系统支持、信号转导和稳态调节等多种功能。在手术、创伤等应激状态下，肝脏代谢、再生、创伤修复的能力与其储备功能密不可分。慢性肝炎、肝硬化及肝衰竭是发生率较高的肝脏疾病，进展为肝衰竭后病死率高[1-2]，因此临床上有必要对肝功能状况进行有效客观地评估来判断疾病进展及预后，优化手术决策和时机选择，确保围手术期患者安全。现对肝功能评价指标的临床应用进展综述如下。

1 肝脏的主要生物代谢功能及途径

糖代谢持续贯穿于整个生命周期，肝脏以糖原形式储存葡萄糖，主要用来维持血糖浓度。在长期禁食或饥饿的情况下，利用糖异生来保证机体对糖的需要并补充肝糖原储备。同时，肝脏还是脂质消化吸收、合成分解和运输的关键场所。肝细胞分泌胆汁，肝脏可以通过氧化途径利用脂肪酸作为内部能量来源，也可以通过乙酰乙酸、β-羟丁酸、丙酮的生成为其他器官提供能量。肝脏合成的胆固醇经转化后主要以胆汁酸盐的形式随胆汁排入肠道，乳糜微粒、极低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇等在维持脂质运输中起到重要作用[3-4]。近来研究发现，Erk1/2、PI3K/Akt、C/EBPB等信号通道参与调节肝细胞的脂质代谢。Erk1/2、PIK3R3分别通过调节FGF21、PPARA的表达参与调节肝脏脂质代谢，C/EBPB通路通过脂肪酸代谢、线粒体氧化、细胞自噬等途径参与体内脂质的生成，经正负反馈调控肝细胞的脂质代谢[5-7]。

肝脏作为蛋白质和氨基酸代谢的中心，可处理多余的氨基酸和含氮废物[8-10]。蛋白质的合成和分解对细胞和器官的功能实现都是至关重要的。肝脏合成的白蛋白约占血浆蛋白总量的55%，对维持血容量起到重要作用，并在部分难溶性的小分子有机物和无机离子血液循环运输方面承担载体功能。此外，肝脏能够分泌C反应蛋白(CRP)、生长因子和多种与系统调节有关的肽。外周组织无法利用的多余氨基酸通常在肝内处理，分解产能中伴随的含氮废物同样也在肝内进行处理，转化为尿素后经尿液排出。

2 肝脏功能评价指标的应用

2.1 肝功能血清学指标 血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)是2种常用的肝损伤生化标志物，ALT主要分布在肝脏，与AST相比敏感度较高。此外，还包括总胆红素(TBil)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、凝血酶原时间(PT)等肝细胞功能标志物和血清白蛋白(ALB)等反映肝脏合成功能的指标。当肝细胞损伤时引起肝功能血清学指标改变，一定程度上能反映肝脏功能状态，但特异度不高。2019年中华医学会肝病学分会“肝硬化诊治指南”指出[11]，符合下列任意2条异常血清学检查指标则提示存在代偿期肝硬化：(1)PLT<100×109/L，且无其他原因可以解释；(2)ALB<35 g/L，排除营养不良或肾脏疾病等其他原因；(3)国际标准化比值(INR)>1.3或PT延长(停用溶栓或抗凝药7 d以上)；(4)AST/PLT比率指数(APRI)>2分。血清学指标常常联合应用，在肝功能储备评估中具有局限性，一方面易受肝外因素及全身状况的影响，另一方面未能准确反映出功能良好的肝细胞数量及肝脏组织结构的完整性。

尽管肝脏疾病早期时血清学肝功能指标改变不明显，但在肝脏疾病预后评估方面具有一定的参考作用。Zhang等[12]对414例原发性肝癌临床病理资料进行单因素和多因素分析表明，GGT和AST/ALT可作为预测原发性肝癌患者总生存率的独立因素，低GGT组和低AST/ALT组的原发性肝癌患者生存时间更长。Diaz-Nieto等[13]利用1 299例肝移植患者的血清肝功能检查构建了一个预测肝移植术后早期移植失败和术后病死率的简单评分模型，结果表明术后第一天的AST>723 U/dl与早期移植失败有关，AST>750 U/dl与早期术后病死率显著相关，AST早期降低率(术后第1天与第3天AST峰值比)也可预测肝移植效果及术后病死率。值得注意的是，对于全因死亡率和肝脏相关死亡率预测，AST是重要的预测因子，且优于ALT。AST升高增加了所有癌症(HR=3.57)、脑卒中(HR=1.36)、呼吸系统疾病(HR=1.34)和损伤(HR=1.82)的病死率[14]。

2.2 肝脏储备功能的评分系统

2.2.1 Child-Pugh分级评分： Child-Pugh分级评分包括白蛋白、总胆红素、凝血酶原时间、肝性脑病和腹水等指标，分为A、B、C 3个等级，是肝硬化患者肝功能分级和预后判断最好的方法之一。失代偿性肝硬化时出现门脉高压引起胃食管静脉曲张，破裂大出血可造成患者死亡。Child-Pugh B级伴活动性出血或C级肝硬化患者早期采用经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)能够显著降低治疗失败率和病死率[15]。该分级系统还与施行手术时机选择有关，Child-Pugh A级且无明显门静脉高压的肝细胞癌患者被认为是接受肝切除术的最佳人群，C级患者经保守治疗后降为B级可考虑手术，若分级未见改变则应放弃手术[16]。Child-Pugh分级评分对非肝硬化患者不适用，且无法评估Child-Pugh A级患者的手术风险。近来，白蛋白—胆红素(ALBI)评分被认为是替代Child-Pugh分级用来评估肝细胞癌患者肝功能的客观方法，它根据白蛋白和总胆红素将患者分为3个肝功能等级，消除了肝性脑病、腹水等主观评价的影响[17]。

2.2.2 MELD评分系统：终末期肝病模型(MELD)去除了主观因素的影响，将肌酐(Cr)纳入评分系统，能够有效评价终末期肝病患者病情严重程度，用来决定终末期肝病患者分配肝的优先顺序。其计算公式为：3.8×loge[TBil(mg/dL)]+11.2×loge(INR)+9.6×loge[Cr(mg/dL)]+6.4×病因(胆汁性或酒精性为0，其他为1)，术前MELD评分>11分,应高度警惕术后肝衰竭的发生[18]。Hamaguchi等[19]在MELD评价指标的基础上将骨骼肌量、肌肉状态和内脏脂肪含量纳入MELD评分，开发出了身体成分—MELD模型(BC-MELD)。在未来，基于BC-MELD的供肝分配系统可能会为等待肝移植的肝硬化患者带来更好的结果。

2.3 肝脏储备功能的定量试验 吲哚菁绿(ICG)清除试验反映了肝脏摄取、处理和排泄ICG的全过程，试验中的ICG 15 min滞留率(ICG R15)、有效肝血流量和ICG血浆清除率指标可有效评价肝储备功能。ICG清除试验体现了肝脏的整体功能，易受到肝血流情况、血管变异、胆汁淤积等多方面影响。近来研究发现[20-21]，围手术期连续性监测ICG R15可预测肝癌术后肝功能不全的发生率，且术后监测较为准确。在肝硬化、肝衰竭患者中进行ICG清除试验评估肝储备功能已得到广泛应用和认可，但该试验无法进行剩余肝脏体积测量，未能考虑在肝脏疾病中不同肝脏区段间功能的不均一性，因此在肝脏术前储备功能评估中常与Child-Pugh评分、影像学检查、肝脏体积测量联合应用。

评价肝脏储备功能还可通过动脉血酮体比率、利多卡因代谢物生成试验、14C-氨基比林呼气试验、半乳糖清除能力试验、13C-美沙西汀呼气试验等量化肝储备功能，但因ICG清除试验方便且能预测肝切除手术风险，在临床上广泛应用[22-24]。

2.4 肝脏储备功能的影像学检查 影像学检查提供了更为准确的解剖信息，为手术切除提供安全参考范围，已经成为世界各地大肝癌切除术前评估的一部分。除常规利用超声测量肝体积、肝实质回声及肝血流情况来评估肝脏的功能外,超声声辐射力脉冲成像(ARFI)、超声造影(CEUS)、剪切波弹性成像(SWE)、X线计算机断层摄影技术(CT)、磁共振扫描技术(MR)、核医学具有快速、简单等优点，拥有良好的应用前景，这些影像学形式受到越来越多的关注。

肝切除术后肝衰竭(PHLF)是导致肝切除术后围手术期死亡的主要原因[25]。CT、MR等影像学手段不仅可以反映肝脏病变的性质及程度，还可以进行肝脏体积测量。术前充分考虑肝实质的切除体积及剩余功能性肝体积可预防PHLF的发生，通常利用剩余功能性肝体积(remanant functional liver volume，RFLV)、必需功能性肝体积(essential functional liver volume，EFLV)分别与标准肝脏体积(standard liver volume，SLV)的比值来确定个体化安全合理肝切除体积，保证RFLV/ SLV比值不小于EFLV/SLV比值，SLV可由人体表面积计算得出[26]。

基于CT的肝动脉增强分数(HAEF)、肝脾AEF比值(H/S)与肝硬化患者的严重程度和预后密切相关，可作为评估肝脏大小的定量数据，能简单、有效地评估肝硬化患者的状况功能，但其肝储备功能评估准确性方面需要进一步验证[27]。钆塞酸二钠(Gd-EOB-DTPA)是一种肝胆特异性对比剂，Gd-EOB-DTPA增强MR作为一种基于图像的肝功能检测手段也显示出与传统肝功能指标相关，可定量检测肝脏损害不均一时不同区域内肝实质细胞的储备功能[28-30]。Theilig等[31]研究证实，Gd-EOB-DTPA增强MR与反映细胞色素P450功能的13C-美沙西汀呼气检测试验相关，肝脏T1弛豫时间降低率可预测1.5T和3.0T时13C-美沙西汀呼气试验所测得的肝功能情况。此外，Noda等[32]通过分析对比前后肝脾T1图像，利用Philips Healthcare提供的离线原型软件程序生成肝细胞分数图，结果显示肝细胞分数与Child-Pugh、MELD评分具有相关性(r分别为-0.58、-0.57，P<0.01)，并显示出更好的诊断性能，可区分出Child-Pugh A级和B级患者。

在核医学方面，常根据不同器官的显像检查来选择显像剂，常用的肝脏显像剂包括99Tcm-硫胶体(SC)、99Tcm-植酸钠、99Tcm-RBC、99Tcm-HIDA等。尽管显像剂代谢机制不同, 但都能够提供肝病相关的整体和区域肝功能变化。99Tcm-GSA SPECT通过检测肝脏中GSA的区域积聚，精确显示肝脏储备功能的区域分布，能够准确预测术后剩余肝脏的肝储备功能，融合CT图像分析可能对术前手术决策至关重要[33]。Matesan等[34]发现99Tcm-SC在肝脏的摄取比例为19.3%～77.3%，SC摄取百分比与肝功能定量及定性指标有较好的相关性。Chan等[35]的病例报道中显示99Tcm-SC SPECT/CT是一种新型的辅助工具，与ICG R15结合可决策肝脏切除节段和比较肝储备功能状况。

3 小结及展望

总之，充分评估肝功能在肝脏疾病的诊治中具有较高的临床应用价值。目前，有许多评估肝功能的方法，包括各种评分系统，但不同方法均存在一定的局限性。客观评估肝功能需要根据病史结合多种评估指标进行综合分析，研判疾病进展及预后或决策手术方式，从而制定合理的个体化诊疗方案。随着基础医学的进步和临床实践的深入，肝功能评价体系将会得到进一步完善和发展。