治疗上皮样肉瘤新药——氢溴酸泰泽司他(tazemetostat hydrobromide)

陈本川

(湖北省医药工业研究院有限公司，武汉 430061)

上皮样肉瘤(epithelioid sarcoma，ES)是一种临床上比较少见的、极具侵袭性的软组织肉瘤，约占所有软组织肉瘤的1%。1970年首次报道ES的临床病例。临床上根据发病部位分为 “远端型”和“近端型”。远端型亦称为经典型，发病主要位于四肢的末端，以手腕部多见，表现为肿瘤生长缓慢的结节或斑块，如侵犯真皮，可引起溃疡。进展期皮损为线状排列的溃疡性结节，通常直径<5 cm，沿血管、神经节及筋膜扩散，如累及大神经，可出现疼痛、感觉异常，甚至肌肉萎缩。多发群体为20～40岁的青壮年，女性发病概率0.01%～0.02%，男性发病概率0.04%～0.05%。儿童和老年人少见，但任何年龄均可发病。近端型好发于头颈部、盆腔、腹股沟区、会阴肛旁区、外生殖器区及躯干等，通常为深部多发软组织肿块，体积较大，最大直径可达20 cm，发生于盆腔者常易产生压迫症状。多发群体为年龄偏大的中壮年男女患者。目前对上皮样肉瘤患者尚无特别有效的治疗方法，对其进行广泛切除手术治疗复发率高，尤其是远端型上皮样肉瘤转移发生率更高。初始诊断后的中位总生存期为30个月。复发或转移患者生存期通常不超过一年[1]。治疗上皮样肉瘤首创新药的制剂稳定成分是氢溴酸泰泽司他(tazemetostat hydrobromide)，活性成分是tazemetostat，暂译名为泰泽司他，其他译名为他折司他、他泽司他和他托司他等。代号为EPZ-64381。英文化学名为N-[(4，6-dimethyl-2-oxo-1，2-dihydropyridin-3-yl)methyl]-5-[ethyl(oxan-4-yl)amino]- 4-methyl-4'-[(morpholin-4-yl)methyl][1，1'-biphenyl]-3-carboxamide，中文化学名为N-[( 4，6-二甲基-2-羰基-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-5-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-4-甲基-4′-(吗啉甲基)-[1，1′-二苯基]-3-甲酰胺。泰泽司他是组蛋白甲基化转移酶(enhancer of zeste homolog 2，EZH2)的抑制药，若EZH2突变或被异常激活而过度表达，将导致控制细胞增殖的基因失调，抑制抑癌基因的转录活性，引起多种实体瘤细胞的迅速生长。在ES患者中，≥90%表现为INI1蛋白表达缺失。INI1蛋白(又称hSNF5)，是进化保守的“染色体重构复合物”SWI/SNF家族中的成员。这种复合物在抑癌基因的激活具有重要作用。INI1蛋白的突变和缺失可导致异常的组蛋白甲基化，诱发细胞的恶性转化，并且细胞的增殖会依赖于EZH2的活性。泰泽司他能够抑制组蛋白H3赖氨酸27(H3K27)的甲基化，恢复抑癌基因的表达。EZH2抑制药可通过抑制EZH2酶活性发挥抗肿瘤作用，用于治疗不适合手术的、转移性或局部晚期ES。氢溴酸泰泽司他是一种高活性、高选择性的表观遗传药物，于2011年3月，由美国Epizyme生物制药公司和日本卫材(Eisai)株式会社共同研制发现的，并合作进行全球开发和商业化。2015年5月，Epizyme制药公司从日本卫材制药重新获得除日本之外的全球开发权。若Epizyme公司决定对亚洲地区或国家的第三方谈判许可授权，卫材公司拥有有限的优先权。2019年5月30日Epizyme公司向美国食品药品管理局(FDA)递交氢溴酸泰泽司他片(以下简称泰泽司他片)治疗ES上市新药许可申请(new drug application，NDA)，2019年7月25日FDA接受泰泽司他新药申请，并给予优先审评的地位；2019年12月18日美国FDA肿瘤学药物咨询委员会(Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC)以全票通过，支持该公司开发的首创EZH2抑制药泰泽司他片剂用于治疗不适合手术治疗的转移性或局部晚期ES上市。2020年1月23日，FDA加速批准泰泽司他片剂上市，商品名为Tazverik®。这是FDA在全球首次批准上市治疗ES的新药[2-3]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 尚未对泰泽司他进行专属性的致癌研究，但在T-淋巴母细胞淋巴瘤(T-lymphoblastic lymphoma，T-LBL)、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)和急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)的临床试验研究中，已报道泰泽司他有致癌作用。在为期13周的毒性研究中，给幼龄大鼠或成年大鼠喂饲泰泽司他约≥9周，观察到有T-LBL生成；给药持续时间越长，生成T-LBL的风险越高。泰泽司他无基因毒性，体外细菌反向突变Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验均为阴性[2-3]。

1.2对生殖能力的影响 尚未对泰泽司他进行影响动物生育能力和早期胚胎发育的毒性的研究。分别给予大鼠和食蟹猴每日饲泰泽司他，为期4周及13周，对成年雄性或雌性动物的生殖器官无明显影响[2-3]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 泰泽司他是甲基转移酶、果蝇zeste基因增强子人体同源物2(enhancer of zeste homolog 2，EZH2))编码的组蛋白甲基化转移酶(histone methyl transferase，HMT)和某种功能增强型EZH2突变体的抑制药，包括Y646X和A687V.致癌基因。泰泽司他对果蝇zeste基因增强子人体同源物1(enhancer of zeste homolog 1，EZH1)也有抑制作用，对EZH1的50%最大抑制浓度(IC50)为392 nmol·L-1，约比抑制EZH2高36倍，相当于抑制EZH2活性的2.8%。癌基因EZH2最具特色的功能是催化核心蛋白复合体2(polycomb repressive complex 2，PRC2)组蛋白H3的第27位赖氨酸(H3K27)的单、二和三甲基化，导致靶基因的转录受到抑制。人体染色体重塑复合物SWI/SNF(Switch/Sucrose NonFermentable)可拮抗核心蛋白复合体2(PRC2)，调控某些基因表达的作用。临床前某些SWI/SNF复合物成员功能缺失或障碍的体内外模型，如缺失整合酶交互子1(integrase interactor 1，INI1)、SNF5/SMARCB1/BAF47、SMARCA4 和 SMARCA2基因等，可使EZH2的活性或表达异常，导致对EZH2的致癌依赖性减弱[2]。

2.2药效学 受试者接触泰泽司他与其疗效的应答关系和药效学应答的时间过程尚不清楚[2-3]。

2.2.1体内外抑制致癌基因EZH2的活性 泰泽司他是致癌基因EZH2的抑制药，对野生型EZH2的抑制常数为2.5 nmol·L-1。而对EZH1也有抑制作用，其抑制活性仅为EZH2的2.8%。在体外，泰泽司他对EZH2编码的组蛋白H3K27的三甲基化有抑制作用，且与浓度呈正相关，并有抗肿瘤活性。对各种大鼠异种肿瘤移植模型，包括22号染色体SMARCB1基因突变的恶性横纹肌瘤(malignant rhabdoid tumor，MRT)和EZH2基因突变的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)以及SMARCA2和SMARCA4基因缺陷的卵巢高钙性小细胞癌(small cell carcinoma of the ovary hypercalcaemic type，SCCOHT)均有抗肿瘤活性[2]。

2.2.2心脏电生理学 在一项纳入38例晚期恶性肿瘤患者的临床试验中，口服泰泽司他片剂量100～1600 mg，每日2次，约为批准临床推荐剂量的0.125～2.0倍，持续15 d，评价经心率校正后对QT间期(QTc)的影响。每天2次，口服泰泽司他片800 mg剂量时，泰泽司他及其代谢物EPZ-6930对QTc间期均值的升高无明显影响(>20 ms)；分别口服泰泽司他片800 mg或 1600 mg，每天2次，QTc间期均值升高及90%置信区间的上限分别为6.1 ms，90%CI=(8.5 ms)和9.3 ms，90%CI=(12.5 ms)[2-3]。

2.3药动学[2-3]每日2次，口服泰泽司他片的剂量在200～1600 mg范围内，相当于批准临床推荐剂量每日2次的0.25～2.0倍，泰泽司他的全身药物接触量与剂量呈正相关。每日2次，口服泰泽司他片800 mg，15 d后，达到稳态。血浆药物浓度峰值(Cmax)与变异系数(coefficient of variation，CV)为829 ng·mL-1(56%)，血浆药物浓度曲线下的面积(AUC0-12h)为3340 ng·h·mL-1(49%)。泰泽司他的药动学参数与药物接触时间呈正相关。根据AUC计算，泰泽司他蓄积比均值为0.58。

2.3.1吸收 泰泽司他的口服绝对生物利用度均值约33%。达到血浆药物浓度峰值(Cmax)的中位时间(tmax)为1～2 h。在进食高脂高热餐3360～4200 J(1.0 J=2.4 cal)时服药，对药物的接触量无明显影响。

2.3.2分布 稳态的表观分布容积(Vss/F)与CV为1230 L(46%)，在体外，泰泽司他与人血浆蛋白的结合率为88%，血与血浆的比值为0.73。

2.3.3消除 稳态时，终末端消除半衰期估算均值与CV为3.1 h(14%)，泰泽司他的表观总清除率(CLss/F)与CV为274 L·h-1(49%)。

2.3.4代谢 在体外，泰泽司他主要被细胞色素C的CYP3A酶代谢为无活性的代谢物M5(EPZ-6930) 和M3(EPZ006931)， M5 再被CYP3A酶代谢。

2.3.5排泄 单次口服带放射性的泰泽司他，经12 d 后，回收94%总放射性剂量，其中，15%从尿液回收，79%从粪便回收。

2.3.6特殊人群的药动学 年龄16～91岁、性别、种族、体质量37.3～173 kg 和轻度肝损伤的患者[总胆红素>1.0～1.5倍正常值上限(upper limits of normal，ULN)]或天冬氨酸氨基转移酶(AST)>ULN以及包括肾终末期肾病在内的肾损伤患者对泰泽司他药动学的影响无临床意义。尚未对中度及严重肝损伤患者进行评价。

3 临床试验

3.1临床试验概况 研发公司计划对泰泽司他用于治疗ES、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤和实体肿瘤开展22项临床试验研究，撤销3项，余19项，纳入受试者3322例，其中，Ⅰ期临床7项，287例；Ⅰ/Ⅱ期临床3项，583例；Ⅱ期临床7项，1780例；Ⅲ期临床2项，672例。其中，用于治疗转移性或局部晚期不可手术切除的ES 5项，撤销2项，余3项，纳入486例受试者，其中，Ⅰ期临床1项，82例；Ⅱ期临床1项，250例；Ⅲ期临床1项，154例。在FDA批准上市之际，已基本上完成全部临床试验。研发公司尚未在报刊上公开报道临床研究详细信息，只在公司的简讯通告、2019年美国临床肿瘤协会的年会及向FDA递交泰泽司他片治疗ES新药上市申请的申报资料简略介绍一项Ⅱ期临床试验的主要数据[2-6]。

3.1.1临床实验入选标准 ①受试者筛查时≥18岁。②东部肿瘤合作组(ECOG)体能状态评分为0，1或2，若受试者因瘫痪不能行走，但在轮椅上可移动，则受试者被认为是可行走的，可评估其体能状态。③已提供签署书面的知情同意书。④预期寿命>3个月。⑤罹患ES的恶性肿瘤受试者无可适用的标准治疗方案。⑥ES患者在入组研究前6个月内肿瘤已转移或局部晚期已无法进行手术切除治疗。⑦A组的受试者仅限于基因INI1阴性或异常的ES患者或带有EZH2 GOF基因突变的SHANGPIY患者，需在当地实验室进行下列检测：肿瘤的形态学和免疫学表型与基因INI1阴性肿瘤一致，但不适用于EZH2 GOF突变的实体瘤，可用免疫组比(immunohistochemistry,IHC)确认INI1基因缺失，若IHC不能确认或不适用于确认INI1基因缺失或突变时，可用肿瘤分子确认双等位基因INI1缺失或突变和EZH2 GOF突变。⑧入选B组的受试者为能接受强制性肿瘤活检的ES患者，其组织形态学和免疫表型，如CD34、上皮细胞膜抗原(epithelial cell membrane antigen，EMA)、角蛋白和INI1基因型与ES一致。无法接受服药前筛选时的活检不能入选。⑨入组时，所有既往的治疗，如化疗、免疫治疗、放疗等显示临床相关显著的毒副反应，按照常见不良反应事件评价标准(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)v4.0.3版，需缓解至≤1级或临床稳定，无显著不良反应。⑩既往使用的抗癌治疗，若适宜，符合下列条件可继续使用：a.从服细胞毒性化疗药末次剂量至首次服泰泽司他片，至少需间隔14 d。b.从服亚硝基脲化疗药末次剂量至首次服泰泽司他片，至少需间隔6周。c.非细胞毒性化疗药，如小分子抑制药，从服末次剂量至首次服泰泽司他片，至少需间隔14 d。d.单抗：注射任何单抗末次剂量至首次服泰泽司他片，至少需间隔28 d；e.免疫治疗药，如肿瘤疫苗：从注射末次剂量至首次服泰泽司他片，至少需间隔42 d。f.放疗：从末次局部放疗至首次服泰泽司他片，至少间隔14 d；从立体定向放射外科手术开始至首次服泰泽司他片，至少间隔21 d；从颅脊部或≥50%骨盆开始全身照射治疗，至首次服泰泽司他片，至少间隔12周。g.大剂量自体造血细胞输注治疗：从末次注射至首次服泰泽司他片，至少间隔60 d。h.造血生长因子：从末次注射至首次服泰泽司他片，至少间隔14 d。进入研究时需要有足够的肿瘤组织(载玻片或肿瘤块)，用于IHC和(或)细胞遗传学及荧光原位杂交试验和(或)DNA突变分析的验证性检测。根据实体瘤的疗效评价标准(RECIST)v.1.1版对实体肿瘤或中枢神经系统(CNS)的神经肿瘤(RANO)有可测量的病变。有足够的血液学(骨髓和凝血因子)和肝肾功能，其定义为：血红蛋白≥90 mg·L-1，血小板计数≥100×109·L-1，中性粒细胞绝对数(absolute neutrophil count，ANC)≥1.0×109·L-1，凝血因子：凝血活酶时间国际标准化比值(international normalized ratio，INR)与凝血酶原时间(prothrombin time，PT)的比值INR/PT <1.5倍ULN，部分凝血活酶时间(partial thromboplastin time，PTT)>1.5倍ULN；肾功能的血清肌酐值≤1.5倍ULN；肝功能的总胆红素<1.5倍ULN(亦可通过结合胆红素或总胆红素确定合格性)；AST和丙氨酸氨基转移酶(ALT)<3倍ULN。仅患CNS肿瘤的受试者，癫发作须稳定，不增加频率或症状恶化，并在首次服泰泽司他片前至少21 d服抗癫药。受试者在入组前可服糖皮质激素，稳定剂量或逐渐减量，以控制CNS症状。射血缩短率>27%或射血分数≥50%，并经超声心动图(echocardiogram，ECHO)或多门控采集(multi-gated acquisition，MUGA)扫描图和纽约心脏协会(New York Heart Association，NYHA)确定为心脏病≤2级。经费氏公式校正的QT间期(QTcF) ≤480 ms。有生育潜力的女性受试者，在筛查期及计划服首次泰泽司他片前14 d内，β-人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-hCG)孕检必须为阴性，尿检或血检均可，若尿检为阳性，需测血检；从筛查开始至服末次泰泽司他片后30 d，必须采用有效的避孕措施，其男性伴侣必须使用安全套；若符合受试者通常的生活方式，可实施真正的禁欲或其男性伴侣切除输精管。其女性伴侣有生育潜力的男性受试者必须切除输精管，或从服首剂泰泽司他片起至末次剂量后30 d必须同意使用安全套或其女性伴侣无生育能力[3-6]。

3.1.2临床实验排除标准 ①此前曾接触过泰泽司他或其他果蝇zeste基因增强子人体同源物2(EZH2)的抑制药。②曾参与另一项介入性临床研究，并在计划首次服泰泽司他片前30 d或5个半衰期(以时间较长者为准)内接受研究药物。③已知有活动性CNS肿瘤或原发性颅外肿瘤的任何软脑膜转移(接受过脑转移治疗的受试者可入选，前提是病情稳定)，在首次服研究药物前4周的影像学检查无进展的证据，任何神经症状已稳定，无新的或扩大的脑转移证据，且在首次服用研究药物前至少7 d服用稳定的或逐渐减少剂量的类固醇。④受试者曾罹患研究指定的恶性肿瘤之外的其他恶性肿瘤，除非5年无病情复发，或已完全切除的非黑色素瘤皮肤癌或成功治疗的原位癌病史者符合入选条件。⑤入组前3周内做过大手术。但允许进行颅外位中心静脉导管放置的轻微活检，分流翻修等小手术。⑥根据CTCAE v.5.0版，受试者有血小板减少症、中性粒细胞减少症或3级以上贫血或任何既往骨髓恶性肿瘤病史，包括MDS。在细胞遗传学检测和DNA测序中发现与MDS相关异常，如，del 5q、chr 7ABN和MPN(JAK2 V617F)。⑦既往有T-LBL或急性T淋巴细胞白血病(acute T-lymphoblastic leukemia，T-ALL)病史。⑧不愿意将葡萄柚汁、塞维利亚橙子和葡萄柚排除在饮食之外，从注册登记至研究期间也不愿意将含有这些水果的所有食物排除在外。⑨计划服首剂泰泽司他片前6个月内有心血管损伤、充血性心衰病史，美国纽约心脏病协会(NYHA)心脏病>Ⅱ级、无法控制的动脉高血压、不稳定心绞痛、心肌梗死或卒中和需要药物治疗的室性心律失常。⑩目前正在服用任何违禁药物。有活动性感染需要全身治疗。受试者有先天性免疫缺陷病史，包括感染人类免疫缺陷病毒病史。已知有活动性乙肝病毒(HBV)或丙肝病毒(HCV)感染，若受试者有HBV或HCV感染史，但ALT正常，且HBV DNA或HCV RNA低于检测限量可入选。受试者入组前2周内有静脉血栓形成症状；若入组前2周有深静脉血栓形成病史，但正在接受小分子肝素抗凝治疗者可入选。原发肿瘤或转移性疾病的CNS受损受试者，在开始研究药物或已知出血体质者，在使用抗血小板或抗血栓药治疗后14 d内，有任何活动性出血点或新的肿瘤内出血超过筛查时磁共振成像(MRI)临界值的大小。已知对泰泽司他片或EZH2的其他抑制药任何成分过敏者。不能口服药片，或有吸收不良综合征或任何无法控制的胃肠道疾病(如恶心、腹泻或呕吐)，限制其遵守研究要求。患有不受控制的并发疾病，包括但不限于不受控制的感染或精神疾病，限制其遵守研究的要求。有生育潜力女性受试者，处于妊娠或哺乳期。男性受试者从研究开始至服泰泽司他片末次剂量后至少30 d不愿意遵守避孕标准[3-6]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 ①客观应答率(objective response rate，ORR) 采用疾病相应的应答标准，计算受试者的ORR。 时限为24个月，每8周评估一次。②无疾病进展生存期(progress free survival，PFS)，时限为16周的治疗期。其定义为在16周评估受试者完全应答率(complete response rate，CR)、部分应答率(partial response rate，PR)或病情稳定(stable disease，SD)的病例数。③针对B组，评估泰泽司他片激发肿瘤免疫的疗效，时限为至研究完成，平均约2年[3-6]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①A组和B组受试者的应答持续时间，受试者在口服泰泽司他片800 mg，每天2次后CR和PR，时限为为24个月，每8周评估一次。②A组ES患者和B组强制性活检的ES患者在口服泰泽司他片800 mg，每天2次后的疾病控制率(disease control rate，DCR)时限为32周，评估确诊为CR、PR或SD的受试者人数。③受试者的无疾病生存期(PFS)，时限为治疗的24，32和56周。其定义为服首次剂量至至首次记录的疾病进展或任何原因死亡的时间间隔。④每个试验组受试者的总生存期(overall survival，OS)，时限为治疗的24，32和56周。其定义为从服首次剂量至因任何原因死亡的时间间隔。⑤突发性不良事件的发生率，时限为服首次剂量至末次剂量后30 d。⑥受试者血浆中泰泽司他及其代谢物的药动学参数，时限为服药第1天和第15天及第29天、第43天和第57天。⑦评估泰泽司他片对治疗肿瘤的疗效，时限为第8周，并用IHC评估服药后组蛋白H3赖氨酸27(H3K27)的变化[3-6]。

3.2临床试验一 研究代号为EZH-202，临床编号NCT02601950 是一项多中心，开放标签，无对照的单一试验组的Ⅱ期临床实验研究，纳入106例经组织学检查证实癌症已转移或局部进展不可手术切除的ES患者。其中，A组(n=62)为未活检的患者，B组(n=44)为筛查时进行强制性肿瘤活检的患者[3-6]。

3.2.1患者人口学与疾病基线特征 可评价的病例数：A组(n=62)，B组(n=44)。女性患者分别为23例(37.1%)和18例(40.9%)。年龄均值与标准差(SD)为37岁(15%)和38岁(13%) 。美国ECOG体能状态评分： 0分为36例(58.1%)和28例(63.6%)；1分为21例(33.9%)和14例(31.8%)；2分为5例(8.1%)和2例(4.5%)。ES亚型：未收集为0%和44例(100%)；常规远端型为31例(50.0%)和0%；缺失型为4例(6.5%)和0%；近端型为27例(43.5%)和0%。诊断时的疾病发展阶段：I/II期为9例(14.5%)和11例(25.0%) ；Ⅲ/Ⅳ期为44例(71.0%)和31例(70.5%)；未知为9例(14.5%)和2例(4.5%)。既往治疗的方案数：未经治疗为24例(38.7%)和20例(45.4%)；一种以上治疗方案38例(61.3%)和24例(54.5%) 。前期治疗的常用药物：盐酸多柔比星注射液为28例(45.2%)和19例(43.2%)；注射用异环磷酰胺为26例(41.9%)和18例(40.9%) ；注射用盐酸吉西他滨为15例(24.2%)和7例(15.9%)；培唑帕尼片为12例(19.4%)和8例(18.2%)；多西他赛注射液为13例(21.0%)和6例(13.6%)。疾病进展持续时间与SD为2.2个月(2.6%)和1.7个月(1.2%)。肿瘤的部位：软组织为2 1例(33.9%)和17例(38.6%)；其他部位为41例(66.1%)和27例(61.4%)。

3.2.2临床疗效评价主要观察指标 可评价的病例数：A组(n=62)，B组(n=44)。 ORR分别为9例(14.5%)，95%CI=(7%，26%)和5例(11.4%)，95%CI=(4%，25%)。CR为1例(1.6%)和1例(2.3%)；PR为8例(12.9%)和4例(9.1%)

3.2.3临床疗效评价次要与其他观察指标 可评价的病例数：A组(n=62)，B组(n=44)。应答持续时间(duration of response，DOR)的范围，分别为(4～24+)个月和(3.5，18.2+)个月；应答持续中位时间为未达到(not reached，NR)，范围(34.1周，NR)和NR。总生存期中位时间为82.4周，95%CI=(47.4，NR)周和NR。应答持续时间≥3个月，为9例(14.5%)和5例(11.4%)；≥6个月为6例(9.7%)和3例(6.5%)；≥9个月，为4例(6.5%)和3例(6.8%)；≥12个月为3例(4.8%)和1例(2.3%)。A1组未经治疗的病例(n=24)，A2组复发或难治性病例(n=38)，ORR分别为6例(25.0%)和3例(7.9%)；中位DOR为41.1周，范围(34.1周，NR)和NR(40.1周，NR)。DCR 10例(41.7%)，95%CI=(22.1，63.4)%和6例(15.8%)，95%CI=(6.0，31.3)%。总生存期中位时间为NR和47.4周，95%CI=(29.0，68.1)周。

3.2.4临床试验的小结 经泰泽司他片治疗后，取得有临床意义的、持久的应答，并且安全性和耐受性良好。62例ES患者中， 24例为初治患者，38例为复发性或难治性患者。所有患者的ORR为9例(14.5%)，中位OS达到了82.4周，中位无进展生存期达23.7周，DCR为26%、中位OS为82.4周，13例(21.0%)PFS超过1年。初治患者中的ORR为6例(25.0%)，中位DOR为41.1周，DCR 10例(41.7%)，中位OS尚未达到；复发和(或)难治性患者中的ORR为3例(7.9%)、DOR尚未达到、DCR为6例(15.8%)、中位OS为47.4个月。

4 不良反应概况

FDA根据一项Ⅱ期临床试验的初步研究结果加速批准泰泽司他片上市，研发公司尚未详细报道试验的详细结果，有关研究过程所出现的不良反应仅在新药上市申请资料简略提及[3-6]。

4.1临床试验一 研究代号为EZH-202，临床编号NCT02601950 是一项多中心，开放标签，无对照的单一试验组的Ⅱ期临床实验研究，纳入62例经组织学检查证实癌症已转移或局部进展不可手术切除的ES患者。实验研究出现的的不良反应事件可评价的病例数为62例。其中，27例(43.5%)患者接触泰泽司他片的时间达6个月，15例(24.2%)超过1年。23例(37.1%)患者出现严重不良反应事件，1例(1.6%)因不良反应永久终止用药； 21例(33.9%)患者需暂停服药；1例(1.6%)需减少服药剂量。出现≥10%不良反应，按所有级别和3～4级分别列举如下：包括肿瘤痛，四肢痛，非心脏性胸痛，腰痛，背痛，关节痛，骨痛，癌症痛，肌肉骨骼痛，肌痛，颈痛等所有的疼痛为32例(51.6%)和4例(6.5%)；疲乏为29例(46.8%)和1例(1.6%)；恶心为 22例(35.5%)和0%；呕吐为15例(24.2%)和0%；便秘为13例(21.0%)和0%；腹泻为10例(16.1%)和0%；腹痛为8例(12.9%)和1例(1.6%)；食欲下降为16例(25.8%)和3例(4.8%)；咳嗽为11例(17.7%)和0%；消化不良为10例(16.1%)和3例(4.8%)；出血为11例(17.7%)和3例(4.8%)；头疼为11例(17.7%)和0%；贫血为10例(16.1%)和8例(12.9%)；体质量增加为10例(16.1%)和4例(6.5%)。≥10%实验室检测异常，按所有级别和3～4级分别列举如下：血红蛋白下降为30例(48.4%)和9例(14.5%)；淋巴细胞下降为22例(35.5%)和8例(12.9%)；白细胞计数计数下降为12例(19.4%)和0%；三酰甘油增加为22例(35.5%)和2例(3.2%)；血糖升高为20例(32.3%)和1例(1.6%)；钠离子下降为19例(30.6%)和1例(1.6%)；磷酸盐下降为17例(27.4%)和1例(1.6%)；白蛋白下降为14例(22.6%)和0%；碱性磷酸酶升高为14例(22.6%)和1例(1.6%)；钾离子降低为12例(19.4%)和1例(1.6%)；AST升高为11例(17.7%)和2例(3.2%)；钙离子下降为10例(16.1%)和0%；血糖下降为10例(16.1%)和0%；部分凝血活酶时间延长为9例(14.5%)和 3例(4.8%)；ALT升高为9例(14.5%)和2例(3.2%)；肌酸酐升高为7例(11.3%)和0%；钾离子升高为7例(11.3%)和0%[3-6]。

5 适应证

氢溴酸泰泽司他片适用于治疗成人和≥16岁儿童患有转移性或局部晚期，不适合手术完全切除的ES患者。此适应证是根据一项Ⅱ期临床试验的总应答率和应答的持续时间而加速批准的。该适应证的持续批准取决于验证性试验对临床益处的验证和描述[2-3]。

6 剂量与服法

6.1剂型与规格 剂型为速释片，每片含有效成分泰泽司他碱基200 mg，相当于稳定成分泰泽司他氢溴酸盐228 mg。

6.2推荐剂量与用法

6.2.1一般患者 口服泰泽司他片800 mg，每天2次，是否与食物同服均可。连续服药，直至疾病进展或不能耐受的毒性反应。必须整片吞服，若当天丢失一次剂量或服药发生呕吐，不可追加服用额外的剂量，需按下一次服药的时间表继续服药[2-3]。

6.2.2因不良反应调整剂量 第1次因不良反应调整剂量为口服泰泽司他片600 mg，每天2次；第2次调整剂量为口服泰泽司他片400 mg，每天2次；若不能耐受每天2次，口服泰泽司他片400 mg，将永久终止用药。

6.2.3出现下列不良反应调整剂量 ①中性粒细胞减少症：中性粒细胞计数<1×109·L-1，暂停服药，直至中性粒细胞计数≥1×109·L-1或基线。第1次出现时，在同一剂量恢复治疗；第2次和第3次出现时，应减少剂量再恢复治疗；第四次出现后永久停止用药。

②血小板减少症：血小板计数<50×109·L-1，暂停服药，直至血小板计数≥75×109·L-1或基线。第1次和第2次出现时，应减少剂量再恢复治疗；第3次出现后永久停止。

③贫血：血红蛋白<80 g·L-1，暂停服药，直至改善至1级或基线，在同一级剂量或减少剂量恢复治疗。

④其他不良反应：3级不良反应，暂停服药，直至改善至1级或基线；首次或第2次发生，减少剂量恢复治疗；第3 次发生，永久停止用药。4级不良反应，暂停服药，直至改善至1级或基线；首次发生减少剂量恢复治疗；第2 次发生，永久停止用药。

6.2.3药物相互作用需调整剂量 ①与强度或中度CYP3A酶抑制药联用：泰泽司他片应避免与强度或中度CYP3A酶抑制药联用，若不可避免时，可减少泰泽司他片的服药剂量；或在停服中度CYP3A抑制药3个消除半衰期之后，再恢复服用泰泽司他片的治疗。

②与中度CYP3A酶抑制药联用减少泰泽司他片服药剂量：a.当前的剂量为800 mg，每日2次，调整为400 mg，每日2次；b.当前的剂量为600 mg，每日2次，调整为首剂400 mg，第2剂200 mg；c.当前的剂量为400 mg，每日2次，调整为200 mg，每日2次[2-3]。

7 用药注意事项与警示

7.1继发性恶性肿瘤 经泰泽司他片治疗后，增加了发生继发性恶性肿瘤的风险。在一项纳入668例ES患者的临床试验中，口服泰泽司他片800 mg，每天2次，有4例(0.6%)患者出现MDS或AML。1例(0.1%)小儿患者发生T-LBL。

7.2胚胎-胎儿毒性与妊娠妇女用药 根据动物研究的结果及泰泽司他的作用机制，给妊娠妇女服用泰泽司他片时会对胎儿造成伤害。尚无给予妊娠妇女服用泰泽司他片出现与药物相关风险的信息。孕大鼠和孕兔在器官形成期喂饲泰泽司他，其药物的接触量按AUC估算，相当于人用临床推荐剂量的1.5倍，出现骨骼发育异常，发生率与剂量呈正相关。建议有生育潜力的妇女，在治疗期间及服末次剂量后6个月，必须采取有效的避孕措施。男性患者与有生育潜力的女性伴侣，在治疗期间及服末次剂量后3个月，也必须采取有效的避孕措施。

7.3哺乳期妇女用药 目前尚无人与动物的乳汁中存在有泰泽司他的数据，也无关于母乳喂养婴儿或对乳汁产生影响的数据。因母乳喂养婴儿可能出现泰泽司他片的严重不良反应，建议哺乳期妇女在治疗期间和服末次剂量后1周内不要用母乳喂养。

7.4儿科用药 泰泽司他片治疗≥16岁青少年的转移性或局部晚期ES的安全性和有效性已得到证实。对成人(包括3例16岁的青少年患者)进行适当和充分的对照研究，证明泰泽司他片可用于此适应证。但<16岁的儿科患者对泰泽司他片的安全性和有效性尚未进行评估，暂不推荐用药。幼畜动物的毒性数据表明，对13周龄大鼠幼畜进行毒性研究，从产后第7天至第97天(类似于新生幼鼠至成年大鼠，喂饲泰泽司他≥50 mg·kg-1，相当于临床推荐剂量的2.8倍，出现T-LBL；喂饲剂量≥100 mg·kg-1，相当于临床推荐剂量的10倍，使大鼠骨小梁畸形增加；剂量≥50 mg·kg-1，相当于成年患者的临床推荐剂量，大鼠出现体质量增加及雄大鼠睾丸肿胀。

7.5老年患者用药 泰泽司他片的临床试验研究没有包括足够数量年龄≥65岁老年ES患者，以确定是否与较年轻患者的差异。

7.6肾损伤患者用药 对于轻度至重度肾损伤患者或终末期肾病患者无需调整泰泽司他片的服药剂量。

7.7肝损伤患者用药 轻度肝损伤患者(总胆红素>1.0～1.5倍ULN或AST>ULN)无需调整泰泽司他片的服药剂量。尚未对中度肝损伤患者(总胆红素>1.5～3.0倍ULN)或严重肝损伤患者(总胆红素>3.0倍ULN)进行研究[2-3]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

美国FDA给予研发公司氢溴酸泰泽司他片排他性保护期至2025年1月23日期满。研发公司申请3份美国专利US9394283、US9872862和US10245269，保护泰泽司他氢溴酸盐品种化合物，均已授权，专利期至2032年4月13日期满，相应的中国专利CN104603130已授权，专利期至2032年4月11日期满，分案申请的中国专利CN108358899尚在实审中。研发公司申请7份美国专利US8410088、US9090562、US9522152、US9549931、US9855275、US10155002和US10420775保护泰泽司他游离碱中间体的化合物专利，均已授权，专利期至2032年4月13日期满，相应的中国专利CN104080769，也已授权，专利期至2032年4月13日期满，分案申请的专利CN107311921尚在实审中。研发公司申请一份美国专利，US9889138，保护氢溴酸泰泽司他片治疗多种癌症的适应证专利，已授权，专利至2035年10月16日期满，相应的中国专利CN106794177尚在实审中。笔者尚未查阅到研发公司向国家药品监督管理局提出申请进口注册证的信息。