肺癌患者心理疾病相关问题研究进展*

郭献平 朱晓莉 袁勇贵

在世界范围内，肺癌仍然是癌症高发病率和高死亡率的主要原因，2018年有210万新增肺癌病例(占总癌症病例的11.6%)和180万例死亡，接近1/5(18.4%)癌症患者死于肺癌[1]。目前，肺癌已成为我国发病率、死亡率最高的恶性肿瘤[2]，且发病率逐年递增，并发症发生率较高，对我国人民健康造成了严重威胁[3]。随着科学技术的不断发展与进步，肺癌的筛查手段愈来愈多，治疗措施日益完善，但肺癌的早期诊断依然困难，大部分肺癌患者仍经历了延迟诊断[4]。大多数情况下，由于早期肺癌患者没有明显的临床症状，确诊时大部分已处于中晚期，其中超过半数的中晚期肺癌患者失去了最佳的手术机会，许多都需要姑息治疗,且预后不良，虽然5年生存率较以前有所提高，但依然很低，其5年生存率仅为19.7%[5]。癌症严重威胁着人类的生命，给患者的生理和心理都带来严重的打击[6]。有研究表明,癌症作为一个重要的不良因素，严重影响了患者的心理健康,常导致患者出现焦虑和抑郁等心理疾病[7]，除外妇科肿瘤和血液系统肿瘤,肺癌较其他癌症患者更易出现心理疾病[8]。在中国，肺癌住院患者中有高达43.2%的患者存在明显的临床抑郁症症状[9]。癌症患者的心理疾病大多没有接受有效的治疗[10]，这间接反映了医务人员对肺癌患者心理疾病的识别及处理尚不理想。因此，研究肺癌与心理疾病的相互作用以及影响肺癌患者心理疾病的相关因素，可为研究肺癌的发生、发展、治疗及为肺癌患者心理疾病的预防和干预提供一定的依据。

1 心理疾病对肺癌患者发病率及死亡率的影响

近年来，心理因素在肺癌发病中的作用备受关注。抑郁症是一种常见的心理疾病，同时也是一种共患病，在癌症患者中更为常见[11]。已有研究表明，如抑郁症、焦虑症等心理疾病在肺癌的发病过程中起着非常重要的作用，可能是肺癌发病的重要原因之一[12]。一项关于抑郁症和癌症风险的系统回顾和荟萃分析表明，抑郁症与总体癌症发生风险相关，而且抑郁症与肺癌之间存在微弱的正相关[13]。虽然抑郁症作为癌症发病率预测指标的证据并不明确，但慢性和重度抑郁症可能与癌症风险升高有关[14]。患者的抑郁症、焦虑症等心理疾病，可干扰治疗依从性,降低免疫系统的识别和杀伤肿瘤细胞的能力，从而影响化疗药物的疗效，降低患者对化疗的敏感性，缩短患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)、总生存期(overall survival,OS)[15]，增加不良反应的发生频率，最终导致生存率降低，死亡率增加[16-17]。一般来说，抑郁症对癌症的诊断有负面影响[18]。一些心理健康指数较差的患者，特别是一些处于抑郁状态或亚抑郁状态的患者可能不愿意去医院做肺癌特异性肿瘤标志物及低剂量螺旋CT等检查。确诊肺癌时大多数患者已处于中晚期，由于中晚期肺癌患者的治疗不佳，预后较差，导致患者存在严重的心理疾病，反过来又影响了患者的生活质量、躯体症状和治疗效果，导致该类患者的死亡率较无心理问题的患者死亡率有所增高。

2 心理疾病对肺癌进展及转移的促进作用

随着生物医学模式向生物心理社会医学模式的转变，人们越来越关注心理疾病在肿瘤发生、发展、转移中的作用[19]。由于现在日益繁重的生活压力，人们表现出紧张、焦虑、抑郁等不良的情绪反应，这些因素长期作用于机体，使机体处于一种慢性应激的状态。超过24小时的持续或反复应激称为慢性应激。慢性应激可通过影响下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴，交感神经系统(sympathetic nervous system,SNS)、自身免疫系统等引起一系列生理改变，从而影响肿瘤进展[20]。

2.1 心理疾病通过HPA轴影响肺癌进展

抑郁症和癌症进展之间的心理生理学机制包括HPA轴和SNS两条信号途径。HPA轴的失调，主要指皮质醇和褪黑激素的昼夜变化紊乱[14]。人体内的皮质醇是由肾上腺皮质产生及分泌的，并释放到血液循环中，肾上腺释放皮质醇受HPA轴的调节[21]。皮质醇分泌失调与患者的心理疾病所致的慢性应激有关[22]。已有研究表明，皮质醇分泌异常似乎会刺激癌细胞的生长和存活，导致癌症治疗的耐药性和抑制肿瘤细胞的凋亡[20]。通过Sephton等[23]研究发现，皮质醇昼夜节律的紊乱预示着肺癌的早期死亡，约有54%的昼夜节律平缓的患者在确诊3年内死亡，说明皮质醇昼夜节律紊乱可能是肺癌患者死亡的危险因素。褪黑激素是松果体产生的主要激素，不仅调节昼夜节律，还具有抗氧化、抗衰老和免疫调节功能，是一种抗癌剂、免疫调节剂和抗氧化剂，会影响血管内皮生长因子的分泌，抑制肿瘤细胞的生长[24]。有研究表明，肺癌患者的平均唾液褪黑激素水平明显低于健康成人，且斜率明显低于健康成人[25]。由此可知，肺癌的生长和进展可能与皮质醇和褪黑激素的异常分泌所致的昼夜节律紊乱有关，目前尚未有证据证实。

2.2 心理疾病通过SNS影响肺癌进展

焦虑症、抑郁症等心理疾病通过激活SNS，释放儿茶酚胺(包括肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺)影响肺癌进展。当身体处于应激状态时，身体内的肾上腺素和去甲肾上腺素水平就会升高。有研究表明，儿茶酚胺可以促进原发的肿瘤组织生长、转移和远处侵袭，而儿茶酚胺促进肿瘤进展的作用是通过β肾上腺素受体介导的[19]。β肾上腺素受体是位于细胞膜上的G 蛋白偶联受体，其主要作用是将细胞外的信号传递至细胞内，激活腺苷酸环化酶，从而增加环腺苷酸的水平，进一步激化蛋白激酶A，引发一系列生理效应，而且这种作用可以被β受体阻滞剂如普萘洛尔阻断[19]。有研究已证明，肾上腺素能够直接刺激肿瘤细胞的迁移，他们通过对722例非小细胞肺癌患者进行队列研究，用Cox比例风险模型分析β受体阻滞剂与PFS、无远处转移生存期、OS的关系。结果表明，β受体阻滞剂能够延长非小细胞肺癌患者的无远处转移生存期和OS[26]。

2.3 心理疾病通过自身免疫系统影响肺癌进展

越来越多研究表明，心理疾病对肿瘤患者的免疫系统有一定的影响。心理疾病可以通过激活HPA轴、 SNS，来调节炎症反应的免疫细胞，释放促炎症因子如IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α等，增加肿瘤微环境中的炎症因子，致使肿瘤细胞生长、迁移和侵袭，促进肿瘤血管生成[20,27]。同时，心理疾病能够抑制TH1细胞因子、抑制自然杀伤细胞的细胞毒性和减少自然杀伤细胞数量，从而抑制抗原的表达，影响免疫系统对肿瘤的监测作用[20]，从而促进肿瘤的进展。心理疾病可以降低细胞的分泌功能，下调基因的表达，减低p53蛋白激酶的活化作用，抑制顺铂诱导的肿瘤细胞凋亡，从而降低化疗的敏感性[28]。同时，还可减少患者血清中的脑源性神经营养因子，使三磷酸腺苷结合转运蛋白G超家族成员2抗体(ATP-binding cassette sub-family G member 2,ACBG2)的表达增加，从而提高小细胞肺癌患者对顺铂的耐药性[15]，间接促进肿瘤的进展。

3 影响肺癌患者心理疾病的相关因素

3.1 肺癌的确诊及其病程

一项关于癌症幸存者的健康和残疾的研究表明，与其他类型癌症的幸存者相比，肺癌幸存者的总体健康状况明显较低，心理问题明显较多[29]。肺癌作为一个重要的影响患者心理健康的不良因素,常常会对其产生极大的情绪负担。肺癌一旦确诊，会严重影响患者的情绪调节功能，将导致肺癌患者出现焦虑、抑郁等心理疾病，严重影响患者的生活质量。Linden等[8]通过对10 153名确诊为各类癌症患者的社会心理筛查表明，肺癌患者较其他肿瘤患者有较高的焦虑和抑郁症状。随后，Jimenez-Fonseca等[30]通过对600个确诊肺癌的患者研究表明，49.8%的患者有焦虑，36.3%的患者有抑郁，年轻的女性患者较男性患者更易出现焦虑及抑郁，再次说明肺癌患者在确诊后极易发生心理疾病。有研究表明，处于Ⅲ期或Ⅳ期的肺癌患者有更严重的抑郁症症状，可能是因为中晚期肺癌患者病情较重，疼痛及其他症状更为显著，而且中晚期肺癌预后较差，给患者的心理造成巨大负担，因此患者心理疾病较早期患者更为严重[31]。所以，对中晚期患者需要更早地关注其心理状态。

3.2 病耻感与吸烟

病耻感是肺癌患者经历的一部分，它会导致肺癌患者经历更多的心理痛苦[32]，有吸烟史的患者，其负罪感、羞耻感和责备感更强[33]。肺癌患者较其他肿瘤患者更容易出现病耻感[34]，这不仅会增加患者的负面情绪，而且会延误患者就诊，损害患者的生活质量，降低患者治疗的依从性[32]。肺癌患者的病耻感与焦虑、抑郁和症状严重程度均呈正相关。病耻感一方面可能与烟草控制有关[33]，另一方面可能与吸烟的年龄有关，年龄越小的肺癌患者病耻感越高[35]。肺癌病耻感已被证明是导致抑郁症和降低生活质量的一个重要预测因素[32]。病耻感与社会心理压力和生活质量显著相关，且病耻感越强，其预后越差；病耻感可能还会限制人们对肺癌病情的交流，加剧威胁感，从而导致人们对疾病的适应能力较差[36]。但也有些研究表明，肺癌患者的病耻感仅影响患者的情绪功能，对患者的生活质量无明显影响[34]，也不影响患者寻求帮助[36]。因此，在临床工作中医护人员应关注此类患者，通过有效的沟通，建立自信，帮助肺癌患者有计划地戒烟，以缓解患者的心理疾病。

3.3 肺癌的治疗方案

众所周知，肺癌的治疗方式主要包括外科手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗及辅助治疗等[37-38]。外科手术治疗不仅是一种挽救生命的治疗方法，而且是治疗肺癌的最佳方式，但手术治疗对患者来说是有创伤的治疗手段，术后患者可能出现疼痛、咳嗽、呼吸困难等症状，不仅导致部分患者出现焦虑、抑郁等心理疾病[39]，而且术后患者生活质量会显著下降，并可持续至术后6个月[40]。随着近年来胸腔镜手术的开展，手术创伤减小，研究发现术式的改变对患者心理方面的影响有所缓解[39]。化疗也是治疗肺癌的重要手段，但化疗药物在抑制和杀伤癌细胞的同时，也会损伤正常细胞，导致骨髓抑制和内脏器官的损害，引起恶心呕吐、脱发等不良反应，这些均会对患者的心理产生影响。据报道，化疗所带来的不良反应与抑郁呈正相关[41]。在化疗过程中，部分肺癌患者躯体症状得到缓解，但焦虑情绪明显增加，生活质量明显下降。随着化疗周期的增加，患者食欲不振、失眠、恶心呕吐等副作用出现或加重、治疗费用增加可导致经济困难、社会功能下降，生活质量进一步降低，影响癌症的转归[42]。对于失去手术机会和耐受不了化疗的肺癌患者，放射治疗不失为一种好的治疗方案，在过去的10年～15年，肺癌的放射治疗已显示出良好的治疗效果。放射治疗也有其副作用，常见的副作用是放射性肺炎和食管炎，可表现为呼吸困难、咳嗽、胸痛和疲劳，其中呼吸困难和咳嗽最为常见[43]。放疗的副作用可使患者的日常生活行为受到影响，让治疗效果变得黯然失色[44]。然而，在早期非小细胞肺癌中，放射治疗不但并未对患者的生活质量造成严重的影响，而且有助于改善患者的焦虑抑郁状态[45]。目前，肺癌的靶向治疗越来越普遍，虽然靶向治疗的副作用对患者的影响较其他治疗方式少，但靶向治疗也会使患者产生焦虑、抑郁等心理疾病，而且与化疗组患者无显著差异[46]。免疫治疗等对肺癌患者心理的影响暂时缺少有力证据，需进一步研究。因此，各种治疗手段给肺癌患者带来了益处的同时，也给肺癌患者造成了一定的心理压力。因此，不仅要关注肺癌患者的原发病的治疗，也要关注肺癌患者心理的治疗。

3.4 患者的人格特征

人格特征与大多数焦虑有很强的相关性[47]。有研究表明，人格特征是焦虑、抑郁的危险因素，可以作为某种焦虑或抑郁障碍的预测因子。在艾森克人格量表中出现的与焦虑特别相关的两个人格纬度是神经质和外向性[48]。 神经质的人格特征更倾向于情绪不稳定和焦虑，而且不能很好地应对压力[49]。神经质程度高的人比神经质程度低的人更容易感到短暂的焦虑、悲伤、愤怒、难为情和脆弱，而神经质程度低的人可能被认为相对“镇定”[48]。外向性人格特征代表社交能力、活力和紧迫感[49]。与内向的人相比，外向度高的人更热情、合群、自信、活跃，更追求刺激，在情感上更聪明。Shimizu等[49]通过对1 334名肺癌患者人格特征和应对方式对患者心理因素的相关性研究表明，神经质人格特征与焦虑和抑郁呈显著正相关,人格特征和应对方式对肺癌患者焦虑和抑郁的影响大于其他因素。 他们的研究结果支持了神经过敏可能是肺癌患者病因学的一个潜在特征的假设，可能对焦虑和抑郁的早期发现和干预策略具有临床意义。

综上所述，肺癌是最常见的癌症，虽然肺癌患者普遍存在心理疾病，但仍未得到重视。重度抑郁在癌症患者中比在普通人群中患病率更高，在被诊断为重度抑郁的癌症患者中，大多数人并未接受有效的治疗[10]。心理疾病与肺癌的诊治、发生及发展密切相关，需要医护人员及早地识别肺癌患者的心理问题，利用适当工具对其心理状态进行动态评估，及时处理可能导致其出现心理疾病的诱因，并采取个体化治疗方案及适当的干预措施，以缓减肺癌患者的心理问题，提高其生活质量。