Ⅰ期临床药物试验室高效二级质量控制系统的构建与思考*

余恒毅，任秀华，杜艾桦，刘东，王开富，陈倩

(华中科技大学同济医学院附属同济医院1.药学部；2.Ⅰ期临床试验研究室；3.科研处，武汉 430030)

作为药品注册上市的重要依据，临床试验数据的真实、可靠与否是决定临床试验结果科学性的基础。我国《药物临床试验质量管理规范》[1]中明确要求：“临床试验各方应建立相应的质量保证体系，以保证临床试验遵守临床试验方案和相关法律法规”，这对药物临床试验质量管理与控制工作的重要性不言而喻。

经过“开展药物临床试验数据自查核查工作”的洗礼[2]，目前我国的Ⅰ期临床药物试验研究机构均已建立全方位的管理制度和标准操作规程，新药Ⅰ期临床试验和仿制药生物等效性试验的质量显著提高[3]。相比之下，虽然目前国内大多数药物临床试验机构都建立了“三级质量控制”体系[4]，即项目组质量控制(一级)、专业组质量控制(二级)、机构办质量控制(三级)，但在实际操作过程中存在诸多问题[5]，质量控制工作的可行性和质量控制效果的有效性难以保障，亦有学者对设立“三级质量控制”体系的必要性产生了质疑，并根据各自实际情况进行调整[6-7]。

作为“三级质量控制”体系中最为重要的组成部分，国内外关于Ⅰ期临床药物试验室二级质量控制的报道目前并不多见，缺乏先进经验报道。我院根据《药物临床试验质量管理规范》和《药物临床试验数据现场核查要点》[8]要求，建立了高效的Ⅰ期临床药物试验室二级质量控制系统，在实践工作中效果显著，对国内机构具有借鉴意义和参考价值。现从二级质量控制工作的人员配备、开展形式、启动程序和阶段质量控制等四个方面进行介绍。

1 人员配备

质量控制员投入的时间和精力不足是二级质量控制中的常见问题，也是二级质量控制流于形式，进而无法达到预期效果的重要原因[7]。我院Ⅰ期临床试验研究室设专职二级质量控制员两名，1名为医学专业人员，1名为药学专业人员，并根据专业背景对质量控制内容进行划分，质量控制员不参与具体试验操作。其中，医学专业背景质量控制人员主要通过查阅研究病例，对知情同意过程、筛选检查结果、入选排除标准、不良事件及合并用药等医学相关内容进行质量控制，而药学背景质量控制人员则主要查看试验过程记录文件，对试验前准备、试验中涉及的药品和生物样本等相关操作进行质量控制。

2 开展形式

2.1现场质量控制 现场质量控制主要在受试者给药当天进行。质量控制员对照试验方案，针对药品配制与服用，生物样本采集、处理、储存，生命体征测量，不良反应观察等试验过程的关键环节展开试验现场质量控制，旨在检查研究人员是否严格依照试验方案和标准操作规程进行操作，及时纠正误差和偏倚。

2.2文件质量控制 文件质量控制分试验前和试验两个阶段。试验前阶段的文件质量控制应在受试者签订知情同意书前完成，质量控制员检查研究者文件夹中的文件资料，确保试验物资、试验药物等准备工作到位，能够开展试验。试验阶段的文件质量控制常在试验关键节点进行，如筛选后入组前、每周期结束后、试验结束后等，可根据试验具体情况进行调整。在试验阶段，质量控制员针对研究病例和试验原始记录进行检查，发现方案偏离和不规范、不正确的试验记录，及时形成质量控制日志并反馈给主要研究者、助理研究者及相关人员，确保质量控制覆盖试验全程。

3 启动程序

某个项目二级质量控制工作的启动由主要研究者或助理研究者提出，一般在方案讨论会结束后、计划伦理上会前1周，通过电子邮件正式告知质量控制员启动对某个项目的二级质量控制，并提供试验方案和研究者手册等文件。质量控制员在收到项目质量控制通知及相关材料后，熟悉试验方案，并根据试验流程制定质量控制计划，一般分试验准备、受试者筛选、入组后试验和试验结束等四阶段开展质量控制工作。

4 质量控制阶段及内容

4.1试验准备阶段 试验准备阶段质量控制需在第一位受试者签订知情同意书之前完成，以文件质量控制为主。质量控制员针对项目批件或备案信息，申办方资质，递交伦理委员会资料及伦委会批件，医学检验实验室资质证明文件，Ⅰ期临床试验研究室仪器设备检定校准证书，项目启动会培训记录，研究人员简历、资质及授权分工，试验药品物资等文件资料逐一检查，确保一切准备工作就绪。

4.2受试者筛选阶段 受试者筛选阶段质量控制需在第一位受试者正式入组后、给药前完成。知情同意当天常开展现场质量控制，筛选结束后则以文件质量控制为主。质量控制员针对受试者知情同意过程、筛选过程和检查结果进行检查，确保入组试验的受试者符合全部入选标准且不符合排除标准。若筛选人数较多，应先保证在规定时间内完成对筛选合格、入组试验受试者的研究病例及相关检查的质量控制工作，对于筛选失败的研究病例及相关检查的质量控制可稍后完成。

4.3入组后试验阶段 入组后试验阶段质量控制需在受试者给药当天进行。给药当天，质量控制员主要针对受试者给药，生物样本采集、处理、储存，生命体征测量，不良反应观察等环节进行现场质量控制，确保研究人员操作的规范性。现场质量控制完成后，质量控制员还需对上一周期的研究病例和试验过程记录进行文件质量控制，旨在发现试验过程中存在的方案偏离及不规范记录等情况。

4.4试验结束阶段 试验结束阶段质量控制需在最后一位受试者完成试验、项目锁库前完成。质量控制员通过查看研究病例和相关试验记录，对试验过程中发生的方案违背、受试者脱落、严重不良事件、合并用药等特殊情况进行文件质量控制；通过查看温湿度记录，确保药品和生物样本的储存条件符合方案要求。此外，质量控制员需查看总结报告，对整个项目的质量控制情况进行总结，汇总经验和不足，并提出改进意见。

4.5配套文件 为规范Ⅰ期临床药物试验室二级质量控制工作，我院制定了试验各阶段的《质量控制项目列表》供质量控制员逐项检查，并将每次检查内容和发现问题记录于《质量控制日志》中，及时反馈给PI、sub-PI及相关人员，持续提升项目质量和试验室管理水平。此外，在质量控制工作中还形成了对受试者给药，生物样本采集、处理、储存和生命体征测量等关键过程质量控制的Excel表格，使质量控制工作有记录、有痕迹，践行临床试验“没有记录就没有发生”的理念。

5 讨论

大量实践证明，单单依靠临床监查员进行药物试验的质量管理远远不够。目前国内大多数药物临床试验机构都建立了涵盖项目组、试验临床专业科室和机构办公室的“三级质量控制”体系[4]。

对于项目组质量控制，相比于Ⅱ、Ⅲ期临床试验，Ⅰ期临床试验研究室开展的项目数量多、过程繁琐、记录量大，项目组人员开展质量控制工作的时间和精力难以保证，且可能受到主观影响。另一方面，试验前的项目方案及标准操作规程培训、试验中的双人核对等形式实际上就是在行使项目组质量控制职能，因此笔者认为在Ⅰ期临床试验研究室设置项目组质量控制的必要性有待商榷。

对于机构办质量控制，目前普遍存在机构办人员不足和地点限制等客观因素，难以对试验项目的具体实施进行有效质量控制，要求机构办对各专业承担的试验项目实施全程质量监控的做法不符合客观规律，也没有实现对各级质量控制工作职能的划分。笔者认为，机构办公室应主要通过召开项目启动会、审核合同、审核伦理批件、协调各部门关系等形式保证试验工作的顺利实施，同时督促、检查、指导一、二级质量控制工作的开展。

鉴于二级质量控制既发生在试验现场，质量控制员又独立于试验项目之外，质量控制工作的客观性、独立性和及时性方面独具优势。此外，二级质量控制对上可以联系机构负责人，对下可直接与研究人员、临床研究协调员沟通，因此是Ⅰ期临床药物试验质量控制体系中最为重要的环节。虽然不少机构都意识到了二级质量控制工作的重要性，但国内外关于Ⅰ期临床试验研究室二级质量控制相关报道很少，缺乏具体经验方法介绍。据了解，部分Ⅰ期临床试验机构二级质量控制的开展往往缺乏计划和规范，多凭借质量控制员的个人经验，质量控制内容零散无序，存在“算总账”式事后质量控制情况，质量控制效果难以保证。

我院Ⅰ期临床药物试验室构建的高效二级质量控制系统使得二级质量控制工作有章可循、有据可依，保证了质量控制工作的客观性、及时性、专业性和有效性，在保障受试者的权益及安全，遵从试验方案，科学规范地实施试验，保证试验结果真实可靠等方面发挥了重要作用，目前已完成2019年于我院开展的6项生物等效性试验的二级质量控制工作，获得了研究者和申办方的高度认可。临床试验的质量管理与控制是一项持续改进的系统工程，面临着新的变化和挑战[9-10]。下一阶段，我院将构建二级质量控制工作与临床监查员项目监查、第三方稽查、国家局核查的联动机制，同时探索利用试验信息化管理系统[11-12]更高效地开展质量控制工作。