1例前列腺穿刺手术后耐碳青霉烯大肠埃希菌血流感染的抗感染治疗*

廖一兰，胡雪莲

(1.重钢总医院药剂科， 重庆 400081；2.陆军军医大学第二附属医院药学部，重庆 400037)

随着碳青霉烯类药物在临床广泛应用，目前碳青霉烯耐药肠杆菌科(carbapenem-resistant enterobacteriaceae，CRE)引起的感染已成为一个全球性的公共卫生问题。与不产CRE细菌引起血流感染的患者相比，产CRE血流感染的患者的死亡率是其3倍以上[1]。目前，治疗CRE尚无确定最佳治疗方案，可以选择的抗菌药物也非常有限，以多粘菌素、替加环素、氨基糖苷类和磷霉素等为主要治疗药物。笔者将1例前列腺穿刺术后发生耐碳青霉烯大肠埃希菌引起的血流感染抗感染治疗方案进行分析，为今后抗CRE感染治疗方案提供参考。

1 病例概况

患者，男，63岁，体质量指数27.68 kg·(m2)-1，2019年5月患者因“前列腺增生、前列腺炎”在外院抗感染治疗等处理后好转出院。2019年7月2日因“肉眼血尿1个月”在本院门诊检查，前列腺特异性抗原检查提示总前列腺特异性抗原：12.88 ng·mL-1、游离前列腺特异抗原：1.31 ng·mL-1，前列腺磁共振(MRI)提示前列腺增生可能，遂完善血常规、尿常规、凝血功能等检查，提示无明显异常，于2019年7月3日下午在超声引导下经直肠前列腺穿刺活检术，术后给予左氧氟沙星0.3 g，静脉滴注， qd，患者发生排尿困难，留置导尿管，并给予坦索罗新减轻症状。2019年7月5日早晨患者出现高热，体温39.5 ℃，脉搏：121次·min-1，呼吸：19次·min-1，血压：94/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，无寒战、恶心、呕吐，尿道外口可见一尿管留置，尿色稍浑浊。血常规：白细胞(WBC)11.19×109·L-1，中性粒细胞(N)93.7%，降钙素原(procalcitonin,PCT)12.64 ng·mL-1，泌尿系统彩色B超：双肾结石，为求进一步治疗，收住于泌尿外科。入院诊断：①前列腺增生；②泌尿系统感染；③双肾结石；④感染性休克。

治疗经过：入院后给予留置导尿，左氧氟沙星0.5 g，静脉滴注，qd，抗感染，间苯三酚200 mg，静脉滴注，qd，缓解平滑肌痉挛。2019年7月6日患者仍发热，体温39.2 ℃，复查血常规：WBC 4.69×109·L-1，N 95.1%，血小板(PLT)75×109·L-1，C反应蛋白(CRP)37.0 mg·L-1，PCT18.82 ng·mL-1。尿常规白细胞66.0个·μL-1，细菌16个·μL-1，停用左氧氟沙星，改用头孢哌酮舒巴坦1.5 g，静脉滴注， q8h，布洛芬解热对症处理。2019年7月8日患者仍发热，体温38.2 ℃，复查血常规：WBC 4.86×109·L-1，N 76.4%，PLT 74×109·L-1，CRP53.0 mg·L-1，PCT 9.54 ng·mL-1，头孢哌酮舒巴坦调整为3 g，静脉滴注， q8h。2019年7月9日患者未再发热，拔除导尿管。2019年7月5日及6日两次血培养(需氧+厌氧)结果显示大肠埃希菌，仅对替加环素敏感，对亚胺培南、美罗培南等多种抗菌药物耐药。2019年7月12日患者再次出现发热，体温38.5 ℃，无明显寒战，并诉解小便有刺痛感，血常规：WBC 17.16×109·L-1，N%87.3%，PLT 316×109·L-1，CRP 77.2 mg·L-1，PCT 0.60 ng·mL-1。请临床药师会诊，建议使用替加环素首剂100 mg，静脉滴注，维持50 mg， q12h；美罗培南2 g，静脉滴注，q8 h。2019年7月14日 患者仍发热，体温38.0 ℃，肛门、会阴处坠胀感明显，临床药师建议将替加环素调整为100 mg，静脉滴注， q12h。2019年7月15日未再发热。2019年7月18日复查炎症指标无明显异常，血培养阴性。诉食欲较差，临床药师考虑可能与使用替加环素有关，建议患者可食用山楂等酸性食物刺激食欲。2019年7月22日患者未发热，一般情况可，会阴稍感坠胀，停用抗菌药物，予以出院。

2 讨论

2.1患者前列腺穿刺活检术后发生感染性休克的原因 前列腺穿刺活检是一种为筛查前列腺癌，通常经直肠超声引导下在直肠黏膜上穿孔以达到前列腺组织，从前列腺获取组织样本的微创操作。此为一种侵入性操作，手术部位存在大量人体寄殖菌群即革兰阴性菌，II类切口，为防止手术时可能污染手术部位导致感染，根据抗菌药物临床应用指导原则[2]，故手术前2小时应预防使用氟喹诺酮类，以保证在手术部位暴露时局部组织中抗菌药物已达到足以杀灭手术过程中沾染细菌的药物浓度，预防用药时间不超过24 h。文献[3]报道，在614例未预防性使用抗菌药物组的患者行前列腺穿刺活检术有63例(10.3%)发生感染并发症，而在404例有预防性使用抗菌药物组中有15例(3.7%)发生感染并发症(P=0.000 1)。且未接受预防性抗菌药物组，会发生更严重的感染性并发症，如脓毒症、Fournier坏疽(又称“暴发性生殖器坏疽”)和需要住院治疗的泌尿道感染。该患者2个月前因“前列腺增生、前列腺炎”在外院抗感染治疗，有可能存在耐药菌CRE定植。一项病例对照研究发现[4]，在分离出产CRE菌株的患者中(n=91)，85.7%患者有近3个月中使用头孢菌素类药物史；在分离株产超广谱β-内酰胺酶的患者和分离株完全敏感的患者中，有此用药史的患者比例分别为69.0%和26.7%。另外近3个月使用氟喹诺酮类药物和碳青霉烯类药物治疗的检出CRE分别为30.4%，21.7%。该患者2019年7月2日在门诊完善术前检查后，医生为患者开具左氧氟沙星片，患者并未按医嘱服用(入院后临床药师向患者询问病史获知)。2019年7月3日下午行前列腺穿刺活检术，术后使用左氧氟沙星0.3 g静脉滴注1次。虽然术前患者血常规、尿常规无明显异常，但经直肠行前列腺穿刺活检术时，很有可能将寄殖在直肠黏膜的革兰阴性耐药菌接种到前列腺组织或血管或尿液而导致感染并发症。且术后患者发生排尿困难，留置导尿管，也成了感染的高危因素，共同促进感染性休克的发生。入院后患者2 d的血培养均提示有大肠埃希菌生长，且为CRE，也证实了感染源可能来源于前列腺穿刺活检术。

2.2耐碳青霉烯大肠埃希菌血流感染抗感染方案分析 2015年美国疾病控制与预防中心[5]对耐碳青霉烯类肠埃希菌科(CRE)定义为：①肠杆菌科细菌对任一碳青霉烯类抗菌药物耐药(即多尼培南、美罗培南或亚胺培南最低抑菌浓度(MIC)≥4 mg·L-1，或厄他培南MIC≥2 mg·L-1)；②产碳青霉烯酶；③对亚胺培南天然不敏感的细菌(即摩氏摩根氏菌、变异杆菌属、普罗威登斯菌属)，需要对除亚胺培南以外的碳青霉烯类耐药。一项前瞻性研究发现[6]，在耐碳青霉烯酶的肠肝菌科中，肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌的比例11：1。该患者血培养结果为大肠埃希菌，对美罗培南和亚胺培南MIC≥8 mg·L-1，故考虑为CRE细菌引起的血流感染。多粘菌素和替加环素被认为是治疗CRE感染的首选药物，其次可供选择的还有磷霉素、氨基糖苷类、头孢他啶阿维巴坦、大剂量碳青霉烯类等药物。

对于CRE所致的严重感染(包括血流感染)，许多研究建议采用至少2种抗菌药物的联合方案。最近一项关于CRE血流感染的回顾性研究中发现[7]，单一治疗组14 d全因死亡率为30.4%，明显高于联合治疗组(5.0%)(P=0.034)。在住院死亡率方面，以替加环素为基础的联合治疗组为0%(0/10)，氨基苷单药治疗组为5.9%(1/17)，碳青霉烯单药治疗组为20.0%(5/25)，替加环素单药治疗组为61.3%(19/31) 。另外，对于分离的CRE菌株对美罗培南MIC≤8 mg·L-1，其住院死亡率为22.7%(10/44)明显低于MICs>8 mg·L-1组(48.5%，32/66)(P=0.042)，在CRE清除失败率上，前者为16.2%(6/37)，明显低于后者(44.2%，23/52)(P=0.006)。TZOUVELEKIS等[8]进行了一项包括34项研究在内的系统综述，认为含碳青霉烯类药物的联合治疗有助于提高治疗CRE成功率；与单一药物治疗相比，基于多粘菌素和替加环素的联合治疗可显著降低30 d死亡率。NI等[9]关于替加环素治疗碳青霉烯耐药肠杆菌科感染的系统综述和荟萃分析中显示，在血流感染病例中，单一治疗组30 d死亡率明显高于联合治疗组[OR=2.12，95%CI(1.17，3.86)，P=0.01]；[I2=35.73%，Q=10.89(P=0.14)]。该研究中，替加环素联合粘菌素，碳青霉烯类，或氨基苷类是最常见的用于CRE感染的联合方案。国内一项Meta分析[10]显示，在治疗碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌血流感染上，替加环素单药和多粘菌素单药治疗相比，全因死亡率差异无统计学意义[OR=0.89，95%CI(0.47，1.68)，P=0.72]。

替加环素是在米诺环素 9 位分子上添加叔丁基甘氨酞胺基团而衍生的一种新型四环素类抗生素，能克服两个产生耐药性的主要机制即获得性的核糖体保护 tet(M)和主动外排 tet(A.E)，从而导致细菌对替加环素产生显著耐药性的可能性很小。替加环素一般情况下为抑菌剂，但对肺炎衣原体和军团菌有杀菌作用，另外该药具有较长的抗生素后效应，包括对大肠埃希菌的4.9 h和对金黄色葡萄球菌的3.4～4 h，其提示使用时即使低于 MIC 也具有明显的抗菌作用[11]。美罗培南对肠杆科细菌的抗菌活性比亚胺培南强，而且肾脏及中枢神经系统毒性低。由于多粘菌素价格昂贵且肾毒性较大，故针对该患者耐碳青霉烯大肠埃希菌血流感染，初期临床药师建议使用替加环素联合美罗培南治疗，因患者在经前期头孢哌酮舒巴坦治疗后，体温下降，生命体征平稳，PCT明显下降，考虑患者感染已好转，故按照说明书给予替加环素首剂100 mg，静脉滴注， 维持剂量50 mg，q12h，联合美罗培南2 g，静脉滴注， q8h。但治疗2 d后患者仍发热。临床药师再次查阅文献，获知预测替加环素临床和微生物疗效的最佳PK/PD指数为AUC0～24/MIC，靶值为17.9。文献[12]报道，当AUC0-24/MIC比值为17.9，PTA为90%时，对于体质量正常的患者，替加环素MIC为0.5，1，2 mg·L-1，每12 h给予相应的给药方案为50，100，200 mg，均能达到成功目标，但肥胖患者PTA低于60%。而且在治疗鲍曼杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌感染时，需要考虑增加剂量，尤其是对肥胖患者。而该患者体质量指数27.68 kg·(m2)-1接近肥胖的定义[体质量指数≥28.0 kg·(m2)-1]，血培养提示为耐碳青霉烯大肠埃希菌，替加环素MIC=2，故初始使用替加环素100 mg首剂， 50 mg，q12h，维持剂量，可能剂量不足，造成治疗失败。另外，对于严重感染，替加环素说明书剂量即100 mg 首剂，维持50 mg，q12h，往往难以获得临床疗效。一项回顾性队列研究[13]比较大剂量替加环素组(200 mg负荷剂量，100 mg q12h维持剂量)与非大剂量组(标准剂量100 mg负荷剂量，50 mg q12h维持剂量及其他抗生素)对住院死亡率影响发现，大剂量组住院死亡率为52.2%，非大剂量组为76.5%(P=0.117)。Kaplan Meier测试显示大剂量组生存时间较非大剂量组明显延长(平均83 d比28 d，P=0.027)。两组不良反应的表现无显著性差异。故2019年7月14日替加环素调整为100 mg，静脉滴注， q12h，治疗后，患者未再发热，好转出院。

2.3药学监护 替加环素较为常见的药物不良反应为恶心、呕吐、腹泻、低血糖、肝损伤、厌食等，该患者在7月18日诉食欲较差，此时替加环素已使用6 d，考虑可能与大剂量替加环素有关。故建议患者可食用山楂等酸性食物刺激食欲。另外，患者使用广谱、强效抗菌药物已10余天，需警惕抗生素相关性腹泻的发生。美罗培南为时间依赖性，半衰期较短，为了发挥美罗培南的最佳疗效，可适当延长滴注时间至3～4 h。

另外对于经直肠前列腺穿刺术患者应做好相关的健康教育。围手术期应合理预防使用抗菌药物，观察穿刺部位出血等，减少感染并发症发生。术后早期患者应适当卧床休息，多饮水，增加尿量达到自我冲洗尿道的目的。保持大便通畅，避免剧烈运动及腹内压增高[14]。